甲亢补硒补到什么程度（补程度甲亢硒到哪里去了）
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编者按
硒作为人类基因组中唯一以含硒氨基酸形式存在的微量元素，其独特性及在人类健康中的重要作用已得到公认，已有不少研究证实了食物中的硒蛋白在甲状腺中发挥重要作用。针对患有甲状腺疾病人群是否需要长期补硒以及补硒在不同类型甲状腺疾病中的应用，目前指南并没有明确推荐。近期，Nature Reviews Endocrinology上一篇综述对以上问题进行详细的分析，代谢网对主要内容进行整理。
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01
硒在甲状腺中作用及来源
人类基因组中包含25个编码硒蛋白的基因，这些硒蛋白的功能广泛，从抗氧化、抗炎到激活甲状腺激素，与其他器官和组织相比，甲状腺中硒含量更高。如下图1所示，甲状腺细胞表达多种硒蛋白，在调控甲状腺功能、保护甲状腺中发挥重要作用。
硒主要通过植物、海鲜（藻类）和含硒动物饲料进入人类食物链。动物内脏（肾脏和肝脏）中硒含量最为丰富，海鲜、肌肉、谷物也富含硒。巴西坚果中硒含量也非常丰富。
图1 硒蛋白在甲状腺中的重要作用
*注：Se-X：硒化合物；MSRB1：甲硫氨酸亚砜还原酶B1；PRDX：过氧化物酶；SEPHS2：磷酸硒酸合成酶2；TSHR：甲状腺刺激激素受体；TXNRD：硫氧还蛋白还原酶。
02
补硒治疗AIT和Graves病的可能机制
硒蛋白具有抗氧化的作用，而氧化应激与AIT和Graves病的发病机制有关，这可能是补硒在这两种疾病中可以观察到益处的原因。在人类和动物细胞系中的研究都发现硒有抑制氧化应激、抑制抗原呈递的作用；AIT动物模型研究则表明补硒可下调甲状腺炎患病率；SELENOS保护甲状腺免于炎症过程。
使用硒代甲基硒代半胱氨酸预处理Graves眼病患者眼眶成纤维细胞可消除H2O2诱导的氧化应激反应，包括成纤维细胞增殖、透明质酸释放、促炎性细胞因子分泌，这一作用可能与GPX活性增加有关。
适当的硒状态可能通过影响免疫反应而影响AIT的进程。例如，在硒缺乏的状态下，补硒具有免疫刺激性，导致T细胞增殖和自然杀伤细胞活化。在AIT小鼠模型的一系列研究中，补硒可引起甲状腺炎患病率下降、甲状腺淋巴细胞浸润减少、调节性T细胞上调，以及甲状腺GPX和TXNRD表达上调；而低硒饮食会增强甲状腺球蛋白和TPO自身抗体发展。
03
补硒可降低TPO抗体滴度
但对疾病进展没有影响
AIT是一种自身免疫性疾病，其特征是甲状腺淋巴细胞浸润及甲状腺自身抗体阳性（TPOAb和TGAb）。大部分研究提示AIT患者硒水平低于健康对照，我国的社区研究也表明低硒地区生活的人们AIT风险升高。
2002年之后约有20项关于补硒对AIT的作用的研究，相关meta分析显示：补硒可降低TPO抗体滴度，但对AIT的缓解、进展、降低左甲状腺素剂量或改善生活质量没有影响。此外，补硒可能引起胃部不适等不良反应。一项中国研究表明SELENOP多态性基因多态性与补硒作用间的关系，该研究发现不同基因型患者接受补硒治疗后TPOAb滴度下降幅度差异显著，这种基因多态性分型可能有助于确定哪些AIT患者更适合补硒。一项波兰研究表明，AIT患者在接受左甲状腺素治疗时添补硒可进一步抑制与自身免疫性疾病有关的多种细胞因子释放。一项意大利研究发现，给AIT患者补硒可下调IFNγ诱导的趋化因子，但未观察到甲状腺超声或TPOAb滴度显著改变。而另一项奥地利小型研究则发现，女性AIT患者在接受左旋甲状腺素同时补硒并未影响辅助（CD4+）或细胞毒性（CD8+）T细胞释放的细胞因子谱。
04
补硒可改善Graves眼症及疾病进展
Graves病是一种多病因的自身免疫性疾病，对该病的观察性研究表明：缓解患者的血硒浓度高于复发患者；新诊断Graves病患者的血硒浓度低于对照组；甲状腺功能亢进孕妇的硒状态低于甲状腺功能正常孕妇；Graves眼病患者的血硒浓度低于单独Graves病患者，提示硒缺乏构成Graves眼病的独立危险因素的可能性。但另一项研究则表明硒状态与Graves眼病的严重性或活动性之间无显着关联。
一项2019年的研究表明，无论是Graves病还是结节性甲状腺肿，硒缺乏都会增加甲状腺功能亢进的风险，但该差异仅存在于男性患者中，表明与硒状况和甲状腺疾病风险相关性的性别差异。鉴于自身免疫性甲状腺疾病患者中女性和女孩占多数，这种潜在的性别差异显得尤其重要。
两项病例对照试验显示，与单独甲巯咪唑治疗相比，补硒可使Graves病患者甲状腺功能恢复更快。然而，两项2017年的研究发现硒对Graves病的短期控制或复发率没有任何改善。2018年报告了一项meta分析，该研究纳入10项共计796名Graves病患者，结果表明与安慰剂相比，补硒3个月和6个月时FT4和FT3的浓度显著降低，而9个月时差异不显著。作者认为可以建议将补硒用于常规临床护理之前，当然这一结论还需要在大型临床试验中进行复制。2011年一项欧洲多中心RCT研究评估了159例轻度Graves病患者，研究发现补硒患者生活质量提高、眼症少、疾病进展较慢，这些益处在12个月的随访中持续存在。然而该研究未对患者的硒状态进行确定，且研究结果尚未复制。
05
争议：目前临床实践 VS 指南的推荐
已有研究通过问卷调查分析了硒在当前临床实践中的使用情况。在同一项调查中，有25％的临床医生表示他们会建议患有Graves病的女性补硒，25%的医生建议没有Graves眼病的患者也补充硒。在随后对欧洲甲状腺协会（ETA）成员的调查中，147名受访者中，仅20％认为现有证据支持在AIT患者中使用硒补充剂。尽管如此，仍有65％的人偶尔会向AIT患者推荐硒，特别是尚未接受左甲状腺素的患者。
在患有Graves眼病的患者中，有56％的ETA成员认为现有证据支持使用硒补充剂，94％的人建议补充硒，他们认为补硒可作为轻度Graves眼病患者的治疗方法，也可作为重症Graves眼病患者的辅助治疗。在没有合并眼病的Graves病患者中，只有少数ETA成员会常规建议补硒。
在治疗甲状腺功能减退症、妊娠甲状腺功能减退症或没有眼部累及的甲状腺功能亢进的国际指南中尚未批准使用硒补充剂。然而，根据上面讨论的欧洲试验，ETA建议在轻度Graves眼病患者中进行6个月的硒补充试验。但是，该建议不适用于硒水平充足的人群，例如北美地区人群的硒水平本就比较高。
图2 硒状态与疾病间的U型关系
*注：RNI，英国推荐摄入量；RDA，美国推荐摄入量。
图中显示了饮食中摄入不足、充足、过量的硒状态的对健康的影响。当硒水平低时，疾病风险会很高，建议增加饮食中硒的摄入量。当硒的状态达到最佳时，疾病风险就会降低，因此建议不补硒。硒水平高时，疾病风险就高，建议不补硒。
06
安全性问题
硒虽然是一种重要的微量元素，在临床实践中适用广泛，但超过一定暴露水平对于动物和人类来说具有毒性（图2）。1983年，我国湖北恩施市首次描述了硒化病，表现为脱发和脱毛；北美地区补硒试验还发现男性持续补硒可显着增加脱发和皮炎的风险；趾甲中硒浓度最高的40％的男性罹患高级别前列腺癌的风险增加；此外，有研究表明持续补硒增加2型糖尿病和鳞状细胞癌的风险。一项丹麦的多剂量RCT研究发现，每天服用300 µg硒使被试10年后全因死亡率提高11.3％。
目前支持硒缺乏者进行补硒干预的研究多来自AIT患者的临床试验，他们的基线血硒浓度在相对较低（70-85）μg/L，属于临界硒缺乏状态。因此，补硒应仅针对硒缺乏人群，补硒的意义在于纠正硒缺乏状态，而并非硒本身有特殊的药理作用。
