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特发性肺纤维化治疗药物研究进展

来源

中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 14 期

作者

姜秋燕，梁 庆，高劭妍，李霄鹤，黄 慧，周红刚

南开大学药学院，南开大学药物化学生物学国家重点实验室

天津国际生物医药联合研究院

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

摘要

特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是最常见、致命性、病因不明的间质性肺病，目前认为是反复的肺泡上皮细胞损伤引起的异常修复导致肺功能丧失的过程。目前全球范围内仅有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗 IPF，抗肺纤维化药物治疗手段仍亟待开发。由于已上市药物的药动学以及安全性资料较为详尽，研发周期大大缩短，“老药新用”策略的出现给研究者们带来了希望。本文就已上市的不同种类药物在抗肺纤维化中的基础研究进行汇总，为抗肺纤维化药物开发提供参考。

关键词

特发性肺纤维化; 上市药物; 新适应证开发; 基础研究

正文

特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是最常见、致命性、病因不明的特发性间质性肺病，多发生于成人，IPF 患病率几乎每 10 年呈指数增长，2 /3 的 IPF 患者年龄大于 60 岁，患病局限于肺部，并与常见的间质性肺炎的病理和放射学模式相关［1］，但诊断的真正“金标准”仍不明确［2］。

IPF 是一种老龄化疾病，在一定程度上是由衰老介导的，衰老细胞会分泌促纤维化因子，从而激活形成疤痕的成肌纤维细胞，最终，衰老的肺泡上皮细胞失去了再生能力，阻碍了纤维化的解决，增加肺纤维化程度，而年龄相关的扰动如端粒磨损、干细胞衰竭、表观改变、失稳和线粒体功能障碍正成为 IPF 研究的方向［3］。研究者也认为 IPF 是由于反复的肺泡上皮细胞损伤引起的异常修复反应而导致功能逐渐丧失的过程。肺泡二型上皮细胞( alveolar type IIepithelial cells，AECsII) 持续暴露于微损伤中可能会损伤上皮细胞，上皮细胞启动“重编程”，并分泌大量促纤维化因子，导致这些上皮细胞异常活化和上皮完整性丧失等，激活了异常的修复机制和应激反应途径，造成了成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，胶原的沉积进一步导致 AECsII 功能障碍、肺结构扭曲和肺纤维化的发生［1 － 3］。

目前，临床前研究 IPF 最常用的模型是气管内滴注博莱霉素( bleomycin，BLM) ，引起肺部炎症损伤和细胞衰老，进而导致纤维化。博来霉素气管内一次性注入可复制出与人类肺间质纤维化病理过程相似的动物模型，该模型为研究肺间质纤维化的病因、发病机制及防治提供了一种新的实验研究手段，可以在严格控制各种条件下观察肺间质纤维化的发生、发展，有助于提高对肺间质性疾病的认识水平。现阶段，研究者已经对多个上市药物开展了在 IPF中抗纤维化作用的研究，本文就这些临床前研究进行了汇总。

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IPF 治疗药物的研究现状

IPF 的发病率随年龄急剧增加，诊断方法包括 排除其他肺间质疾病或重叠情况，并依赖于普遍型 间质性肺炎模式( UIP) 的识别，通常使用高分辨率 CT( HＲCT) ［4］。目前，肺移植是唯一可延长肺纤维 化患者生存期的治疗手段，但是医疗花费巨大。2014 年 10 月，美国 FDA 批准了 2 种治疗 IPF 的药 物吡非尼酮和尼达尼布［5 － 6］，同时两药在 2014 年和 2017 年分别于国内上市。虽然这 2 种抗纤维化药 物会导致肺功能下降明显减少，但仍没有治愈 IPF， 因此，需要寻找新的治疗方法［7］。老药新用作为一种药物开发策略，缩短研发时 间，降低研发成本，减少研发风险。一个新药上市 需要很多年，研发成本高昂，而成功率不足 10% 。而已上市药物的药动学以及安全性资料较为详 尽，新用途的开发能很快进入临床评估，这也成为 药物研发的新方向。本文总结了 42 个已上市药 物用于治疗 IPF 的细胞动物药效研究结果，如表 1 所示。

上市药物在 IPF 中的应用

由于不同疾病之间存在一定的联系，发病机制 相似，靶点相似或者病因相似等，研究者根据这些特 点或者共通性对上市药物进行分类筛选，有针对性 地对大量的上市药物进行了临床前研究，为肺纤维 化的治疗提供了理论基础。

2． 1 抗肿瘤药物

抗肿瘤药物作为研究对象主要 基于以下方面的原因: 一方面，IPF 中肌成纤维细胞 具有许多与癌细胞相似的功能特征［8］，有学者提出 IPF 发病机制的“肿瘤学说”［9 － 10］，2 种疾病的致病 机制共通性使得抗肿瘤药物为 IPF 的治疗提供了可 能; 另一方面，参考 IPF 的上市药物尼达尼布的成功 经验，尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶受体抑制 剂，能有效缓解 IPF，因此抗肿瘤药物中一些靶向酪氨酸激酶的抑制剂也有可能对 IPF 有效。

替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向酪氨酸 激酶药物，如甲磺酸伊马替尼是一种针对 c-ABL， BCＲ-ABL 和 c-KIT 的强效特异性酪氨酸激酶抑制 剂。其可以通过抑制血小板衍生生长因子受体 ( platelet-derived growth factor receptor，PDGFＲ) 的酪氨酸激酶活性和 c-ABL 激酶的活性，抑制转化生长 因子-β( transforming growth factor-β，TGF-β) 诱导的 促纤维化因子的表达以及成纤维细胞的增殖，发挥 抗纤维化作用［11 － 12］，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维 化模型中和石棉诱导的进展性纤维化小鼠模型中都 具有抗纤维化潜力［11 － 13］，研究者发现波生坦和伊马 替尼联合用药比单独用药作用更强［14］。盐酸安罗 替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，我们 前期研究发现安罗替尼能抑制 TGF-β1 信号、小鼠 肺部炎症和氧化应激，抑制成纤维细胞的增殖改善 肺纤维化［15］。表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor，EGFＲ) 是一种受体酪氨酸激酶，与相 应配体结合后，会激活肺纤维化模型中的纤维增殖 过程［16］，因此 EGFＲ 酪氨酸激酶抑制剂可能会起到 预防肺纤维化的作用，如吉非替尼抑制 BLM 诱导的 EGFＲ 磷酸化，通过抑制成纤维细胞的生长信号和 NF-κB 等信号减轻肺纤维化［17 － 18］。

舒尼替尼、帕纳 替尼和索拉非尼都是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但 都可通过抑制 TGF-β1 信号发挥药效来缓解 BLM 小鼠的肺纤维化［19 － 20，26］。达沙替尼是 PDGFＲ 和 Src 激酶抑制剂，可以抑制 PDGFＲ-α 激酶的活性、 Src 激 酶 的 活 化、EＲK1 /2 信 号、Src-SＲF 信 号 和 TGF-β1 信号来减少肌成纤维细胞的活化和胶原的 沉积，达到缓解肺纤维化的作用［21 － 23］，其与博舒替 尼在矽肺模型中也发挥了改善纤维化的作用［24 － 25］。除了酪氨酸激酶抑制剂这样的靶向药以外，还有一 些非靶向药，如沙利度胺，它抑制促纤维因子的增 殖、抑制氧化应激和炎症反应，有助于缓解博莱霉素 诱导的肺纤维化［28 － 29］，还通过下调 TGF-β1 /Smad3 通路抑制辐射诱导的肺纤维化［30 － 31］。

2． 2 心血管疾病药物

IPF 中的血管重塑并不均 匀，纤维化区域的血管较少，但是相邻的非纤维化 组织血管较多。纤维化区域包含凋亡的内皮细胞 ( endothelial cells，EC) ，但也有增殖的 EC，最终导致 肺泡毛细血管和肺静脉之间的吻合，血管结构异常， 甚至可能引发肺动脉高压［32］，因此心血管类药物可 能具有治疗 IPF 的潜力。氯沙坦和赖诺普利都适用于原发性高血压，氯 沙坦在 BLM 小鼠和百草枯诱导的小鼠模型中都可 以抑制肺纤维化［33 － 34］，赖诺普利则是在百草枯模型 中通过抑制血管紧张素 II 和 TGF-β1 来降低羟脯氨 酸和胶原蛋白的含量改善肺纤维化［35］。马西替坦、 伊洛前列素和曲前列环素都用于治疗肺动脉高压患 者，通过抑制肌成纤维细胞的增殖和促纤维化因子 的表达来预防 BLM 诱导的肺纤维化［36 － 39］。普伐他 汀可以减轻 BLM 诱导的小鼠急性肺损伤和肺纤维 化，这与其抑制 TGF-β1，CTGF，ＲhoA 和 cyclin D1 等信号有关［40］。法舒地尔是一种治疗缺血性脑血管疾 病的药物，可以抑制 TGF-β1，CTGF，α-SMA，PAI-1 等 的 产 生［41］，还 通 过 抑 制 TGF-β1 /Smad 3 通 路 和 ＲhoA/ＲOCK 通路的激活来抑制肺纤维化［42］。西地 那非适用于治疗男性勃起功能障碍，通 过 抑 制 EＲK1 /2 和 Smad 3 的磷酸化来抑制肺动脉内皮细 胞和平滑肌细胞向间质转化，对肺动脉高压和肺纤 维化有抑制作用［43］。阿托伐他汀用于治疗高胆固 醇血症，通过抑制 HIF-1α /β-catenin 通路和 EMT 来 缓解百草枯诱导的小鼠肺纤维化［44］。抗血栓药物 坎格瑞洛通过抑制炎症来减轻 BLM 诱导的肺纤维 化［45］。米诺地尔是一种口服有效的直接作用于外 周血管舒张药，通过下调赖氨酸羟化酶、基质金属蛋 白酶( matrix metalloproteinase，MMPs) 和 TGF-β1 的 表达，减少胶原的沉积从而发挥抗纤维化作用［46］。而抗心绞痛药尼可地尔则是通过调控 eNOS，iNOS， TXNIP 和 HIF-1α 等因子的表达来缓解肺纤维化［47］。

2． 3 抗生素

1984 年，Seggev 等［48］报道细菌的存 在会引起肺泡上皮细胞受损，另外促炎性和促纤维 化级联反应导致肺部结构改变［49］。大量研究发现， 在 IPF 患者的支气管肺泡灌洗液( bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 中，细菌数量远多于健康受试者 BALF 中的细菌数量，因此许多研究都将细菌与肺 纤维化的病因联系在一起［50 － 51］，而一些抗生素主要 对细菌有杀灭作用，因此抗生素药物成了重点研究 药物。

多西环素是一种四环素类抗生素，具有抑制 MMPs、抗炎、抗侵袭、抗增殖、抗血管生成、促凋亡等 功能。在 BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中，多西环素可通过减少炎性细胞的流入、降低明胶酶的活性、 抑制肺泡上皮细胞中生长因子和 MMPs 的产生减轻 肺纤维化［52 － 53］，我们前期研究发现在百草枯诱导的 小鼠肺纤维化模型中，多西环素具有抗纤维化作用［54］，并获得 1． 6 类化药临床批件———多西环素抗肺纤维化( 批件号: 2017L01323) 。米诺环素是半合成四环素类抗生素，除具有抗菌的功能外，还具有抗炎、抗凋亡、抗蛋白水解、抗血管生成、抗肿瘤转移等功能。Kalemci 等［55］通过甲氨蝶呤诱导的小鼠肺纤维化模型发现，米诺环素一方面通过降低炎症细胞因子的水平介导抗炎作用，另一方面通过降低丙二醛含量，阻止过氧化氢酶水平的减少发挥抗氧化作用从而达到抗纤维化作用。阿奇霉素是半合成十五元环大环内酯类抗生素，研究表明阿奇霉素可显著减少 BLM 诱导的肺纤维化小鼠的纤维化和限制性肺功能异常，可能的机制是其对先天性免疫和适应性免疫的调节［56］。另一项研究表明其通过调节蛋白稳定机制调节 NADPH 氧化酶的水平，从而抑制TGF-β 诱导的肌成纤维细胞分化和肺纤维化的发展［57］。雷帕霉素也是一种大环内酯类抗生素，其靶标是 m-TOＲ，通过增加 S 期的 p27 水平和降低 G1期的 p21 水平影响复合物的细胞周期，从而减少间质成纤维细胞和肌成纤维细胞的数量［58］。早期的一项研究显示，雷帕霉素在 BLM 诱导的大鼠肺纤维化模型中有效，尤其是在疾病早期阶段［59］，而 Shao等［60］通过 PQ 诱导的小鼠肺纤维化模型表明，雷帕霉素通过下调 TGF-β1 和 α-SMA 减轻模型小鼠肺纤维化进展。

2． 4 代谢类疾病药物

肺成纤维细胞在活化的过程中经历了复杂的代谢重编程，一方面有氧糖酵解上调，会产生乳酸，通过降低细胞外 pH 激活 TGF[1]β1，随后诱导肌成纤维细胞分化［61 － 64］; 另一方面，在 IPF 中三羧酸( tricarboxylic acid，TCA) 循环发生异常，TCA 循环代谢产物和副产物不断积累并参与信号传导，促进成纤维细胞增殖［65］。这些研究表明IPF 的进展与代谢密不可分。

二甲双胍是一种用于治疗 2 型糖尿病的双胍类降糖药，对细胞具有多效作用［66］。在 BLM 诱导的肺纤维化小鼠/大鼠模型中，二甲双胍均展示了良好的抗纤维化作用［67 － 71］。Sato 等［69］认为二甲双胍通过介导腺苷酸激活蛋白激酶( AMPK) 激活抑制 NOX4的表达从而减弱 TGF-β1 介导的细胞信号传导和肌成纤维细胞分化。Ｒangarajan 等［70］发现，二甲双胍可以加快已经发生的肺纤维化消退速度，Kheirollahi等［71］的结果表明，二甲双胍通过调节代谢途径、抑制 TGF-β1 信号传导、激活过氧化物酶体增殖物激活受体、抑制胶原形成、诱导肺成纤维细胞的脂肪分化发挥抗纤维化作用。维格列汀是一种二肽基肽酶-4( dipeptidyl peptidase-4，DPP-4) 抑制剂，用于治疗 2 型糖尿病。Suzuki 等［72］在一项研究中发现持续的全身性内毒素血症损伤通过内皮间充质转化( endothelial to mesenchymal transition，EndMT) 导致肺纤维化，在脂多糖诱导的肺纤维化模型中，使用维格列汀治疗减弱 DPP-4 的积累，同时减弱 EndMT，从而达到抗纤维化的治疗作用。

2． 5 呼吸系统疾病药物

肺纤维化是一种十分严重的肺部疾病，各种呼吸类的疾病之间也存在一定的联系，比如急性呼吸窘迫综合征( acute respiratorydistress syndrome，AＲDS) 与肺纤维化，许多 AＲDS患者在急性期幸存下来，通常有明显的肺纤维化迹象，严重纤维化已被证明是 AＲDS 中的常见并发症［73］，因此研究者认为呼吸系统疾病治疗药物可能具有缓解肺纤维化的潜能。

氨溴索可用于急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、手术后的咳嗽困难等，有文献证明，在百草枯诱导的肺纤维化模型中，氨溴索通过清除 活 性 氧，抑制炎性因子的产生抑制肺纤维化［74］。上市药物 N-乙酰半胱氨酸适用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、肺炎、肺气肿等疾病，有研究者报道，赖氨酸氧化酶( lysyl oxidase，LOX) 对于形成稳定细胞外基质至关重要，而在 BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中，N-乙酰半胱氨酸通过增加肺中谷胱甘肽( glutathione，GSH) 的表达抑制 LOX 的活性，抑制肺纤维化的进展［75］。另一种呼吸系统疾病新药奥罗他特罗是一种速效、长效支气管扩张剂，用于慢性阻塞性肺病患者的维持治疗。奥罗他特罗可以减弱原代肺成纤维细胞的增殖、转分化、迁移、收缩、ECM的产生，在 TGF-β 驱动的纤维化小鼠模型中明显减弱肺密度的增加、胶原的表达和促纤维化介质的释放，有很好的抗纤维化作用［76］。

2． 6 抗酸药

研究发现长期胃酸反流并误吸入气管引起肺部相应的炎症反应，引起肺泡上皮细胞的损伤，致使肺纤维化程度的增加［77 － 78］。IPF 患者肺顺应性降低，引起吸气相胸膜腔内压负压的增大，最终导致胃食管反流的发生［79］，胃食管反流是 IPF 的并发症并且导致持续性炎症并损害肺结构，加速了IPF 的进展［80］，Lee 等［81］研究发现对 IPF 患者进行抑酸治疗可以显著提高其生存率，因此抗酸药物也可能具有抗纤维化的作用。

埃索美拉唑是一种降低胃酸的药物，可以用来 治疗胃溃疡或反流性食道炎及其他胃酸过多引起的 病症。文献报道埃索美拉唑可以抑制原代肺成纤维 细胞的体外增殖，抑制 TGF-β 诱导的胶原合成，减 弱 BLM 和辐射对炎症反应的影响，在体内抑制肺部 炎症和纤维化［82］。另一种抗酸药物奥贝胆酸用于 治疗原发性胆汁性肝硬化，有报道指出它可以通过 抑制 EMT 及胶原沉积和促炎性细胞因子如 IL-1β， IL-6，TGF-β1 和 SNAI1 等来抑制肺纤维化，在 BLM 诱导的大鼠模型中，它可以改善肺功能，作用甚至优 于吡非尼酮，有很好的抗纤维化作用［83］。

2． 7 神经系统药物

神经系统介导关键的气道保 护行为包括咳嗽、黏液分泌和气道平滑肌收缩。近 年来有部分研究者开始了神经系统药物在 IPF 中的 治疗作用的研究。

褪黑素是由人类和哺乳动物的松果体产生的一 种胺类激素，其功能作用涉及广泛的病理生理过程， 包括调节睡眠、免疫调节和抗肿瘤发生等，是一种保 健品［84］。褪黑素可降低包括肺在内的许多器官的 纤维化水平，其抗纤维化潜在机制也得到了广泛的 研究。它可通过抑制蛋白质和脂质过氧化防止 BLM 诱导的肺纤维化的发生［85 － 86］，还可减轻内质 网( endoplasmic reticulum，EＲ) 应激和 EＲ 应激介导 的上皮-间充质转化［87］。另一项研究显示，褪黑素 通过与其受体结合抑制 Yes 相关蛋白 1( yes-associ[1]ated protein 1，YAP1) 的功能性作用，从而减轻了肺 纤维化的发生［84］。艾地苯醌是一种脑部代谢兴奋 剂，Sugizaki 等［88］研究发现艾地苯醌可通过抑制活 性氧水平和肺成纤维细胞活化，减轻 BLM 诱导的模 型小鼠肺纤维化和肺力学改变。依达拉奉是一种用 于治疗缺血性脑损伤的自由基清除剂，在 BLM、百 草枯诱导的肺纤维化小鼠/大鼠模型中均能起到治 疗或预防肺纤维化的作用［89 － 91］。

2． 8 其他

除了以上几种类型的上市药物以外，还 有其他上市药物同样也发挥了抗纤维化作用。上市 药物舒林酸是一种解热镇痛药，它可以增强抗氧化 能力，降低炎性细胞因子和胶原蛋白积累，有效预防 BLM 所致的肺损伤［92］; 卢帕他定是抗过敏药，可通 过减轻 血 小 板 活 化 因 子 ( platelet activating factor， PAF) 诱导的啮齿动物衰老反应来减轻肺部炎症和 纤维化［93］; 他米巴罗汀是维 A 酸受体激动剂，有研 究表明其在 BLM 诱导的模型小鼠中，通过作用于各 种类型的细胞，包括成纤维细胞、内皮细胞和免疫细 胞从而发挥抗纤维化作用［94］; 氯硝柳胺是一种抗虫 药，它通过抑制纤维母细胞迁移、EMT、ECM 沉积、 TGF-β1 /Smad3 信号、Wnt /β-catenin 通路和炎症信 号缓解 BLM 小鼠的肺纤维化［95］; 地西泮是一种镇 静催眠抗惊厥药，可以通过减轻 LPS 诱导的细胞凋 亡而减缓小鼠肺纤维化的发展［96］; 另一种上市药物 富马酸替诺福韦艾拉酚胺是一种新型核苷类逆转录 酶抑制剂，有报道证明 NS5A 反式调节蛋白 9( NS5A transregulated protein 9，NS5ATP9) 在肺纤维化中形 成负反馈通路，而 TAF 则通过上调 NS5ATP9 的表 达，抑制 TGF-β /Smad3 通路从而缓解 BLM 诱导的 肺纤维化［97］。

前景与展望

IPF 是一种慢性进行性肺部疾病，其发病原因 尚不清楚，目前也不存在可明显延长患者生存期的 特效药，而一些上市药物在用于新适应证的试验之 前，关于不良反应、耐受性、物化参数、药动学和安全 性数据都已比较齐备［98］，研究者们通过研究老药的 作用机制，从而将其用于其他疾病，这一策略是对传 统新药开发工作的有益补充，给那些沉寂的老药和 濒临失败的新药带来一定希望。

本文总结了部分抗肿瘤药物、心血管类药物、抗 生素、代谢类疾病药物、呼吸系统疾病药物、抗酸药 以及神经系统药物在 IPF 中的潜在治疗作用，它们 通过影响衰老、抑制 TGF-β1 信号、炎症、氧化应激、 EMT 等多种机制缓解肺纤维化。随着对 IPF 发病 机制和药物作用机制的深入研究，研究者们开始致 力于根据药物机制和靶点进行新药研发，比如有研 究报道达沙替尼、PINK1 激动剂或者 Sirt3 等药物以 清除衰老细胞为靶点［99 － 100］，在纤维化研究中效果 较好，这种针对性地开展药物在 IPF 的研究为药物 研发工作提供了契机。

在药物的作用机制已知的基础上，基于计算的 方法正在成为药物研发的主流，研究者们可以根据 药物的化学结构和作用机制，综合运用计算机药物 辅助设计、药物分子-靶标相互作用、信号通路和药 理网络等，针对性地设计一些靶标相同或机制相同 的药物，这对于新药研发起到了指导性作用，有助于 加快对人类疾病的认识，给药物研发和疾病治疗提 供了理论基础，带来了新的希望。

参考文献

详见 中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 14 期