司美格鲁肽的作用机制（司美格鲁肽操作视频）

单位：北京大学第一医院内分泌科

摘要

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对糖尿病微血管病变具有多效性保护作用。笔者主要阐述GLP-1RA对糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变的保护机制和临床研究进展。GLP-1RA的肾脏保护机制包括抗炎和抗氧化应激；调节电解质平衡，促进尿钠排泄；改善血流动力学，缓解高滤过状态；抑制肾脏纤维化的形成，并受多重代谢因素的影响。但GLP-1RA糖尿病微血管病变保护背后复杂的机制仍有待进一步发掘，仍需要更多的临床研究来阐明。

糖尿病正在成为全球公共卫生的主要威胁。据国际糖尿病联盟估计，2021年全球成年糖尿病患者数量为5.37亿（10.5%），预计到2045年患者人数将达到7.84亿［ 1］ 。我国糖尿病患病率在过去十年间呈持续攀升的趋势，2015至2017年在中国大陆31个省、自治区、直辖市对75 880名18岁及以上成人的横断面研究显示，根据世界卫生组织标准，中国成人糖尿病患病率为11.2%，推算中国大陆成人糖尿病患病人数达1.298亿［ 2］ 。仅在2019年，就有420万成人死于糖尿病及其并发症［ 3］ 。而微血管并发症影响12%~18%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，是导致这些患者预期寿命缩短、生活质量下降和生活成本高昂的重要原因［ 4］ 。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在中国的应用已逾10年，在其降糖疗效与安全性得到充分验证的同时，也有更多关于远期并发症的获益被挖掘，被国内外权威指南推荐［ 5, 6, 7］ 。尤其是2022年美国糖尿病学会指南明确推荐，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA作为一线治疗药物［ 6］ 。GLP-1RA现已经过数次迭代创新，目前全球共有9款药物获批上市，分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽（曾用名索马鲁肽）。此外，2019年美国食品药品监督管理局批准口服司美格鲁肽上市，成为首个GLP-1RA口服剂型［ 8］ 。大量临床前研究结果显示，GLP-1RA对糖尿病微血管病变具有多效性保护作用［ 9］ 。笔者就GLP-1RA对糖尿病微血管病变的保护作用及前景进行阐述，以飨读者。

一、GLP-1RA在T2DM微血管病变中保护的机制

（一）GLP-1RA的肾脏保护机制

糖尿病通过代谢因素和血流动力学改变对肾脏结构和功能产生损伤，GLP-1RA可显著改善糖尿病患者大血管和微血管病变的预后，且不依赖于血糖差异。而GLP-1RA对肾脏的保护机制复杂且尚未完全阐明，但现有证据表明可能通过多种作用途径，如通过增加尿钠排泄、超滤、降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性、降低炎症因子来直接介导，或通过改善血压、血糖、体重等多重代谢危险因素的间接影响，从而改善尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）、减少肾损害和肾替代疗法 ［ 10］ 。

1.抗炎和抗氧化应激：T2DM与慢性低度炎症密切相关，后者是影响肾功能和形态的氧化应激、增殖和纤维化的重要因素 ［ 10, 11］ 。GLP-1RA可通过激活蛋白激酶A，上调环磷酸腺苷水平，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，从而抑制糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）的炎症信号通路，减少蛋白尿，改善DKD组织学特征 ［ 12］ 。例如，Exendin-4可通过刺激环磷酸腺苷和蛋白激酶A来抑制人系膜细胞的增殖和纤维化 ［ 13］ ；利拉鲁肽可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的转录，显著降低肾内转化生长因子β和纤连蛋白的水平，从而改善肾脏炎症，降低链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的尿蛋白水平 ［ 14］ 。

另一个与氧化应激及DKD进展有关的主要分子靶点是活化B细胞核因子kappa-轻链增强子（nuclear factor kappa-B，NF-κB），胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体信号通路可通过下调NF-κB，介导增加内皮一氧化氮合酶水平、抑制细胞中肿瘤坏死因子的表达，从而发挥有益作用 ［ 11, 12，15］ 。动物研究结果显示，利拉鲁肽可减少与肥胖相关的肾小球病模型中足细胞的结构损伤 ［ 15］ 。在糖尿病动物模型研究中还发现，利拉鲁肽调节作用涉及DKD发生多种途径，如肾内皮细胞中的JAK/STAT和MAPK途径 ［ 15, 16］ 。

2.调节电解质平衡，促进尿钠排泄：在健康和T2DM人群的实验和临床研究中证实，GLP-1RA可诱导肾钠排泄并增加尿流量 ［ 17］ ，这种作用通过抑制位于肾单位近端小管上皮细胞顶膜的通道得以实现，是由蛋白激酶A激活环磷酸腺苷生成，钠氢交换蛋白3（NHE3）的磷酸化介导 ［ 18］ 。此外，GLP-1RA也可通过降低肾素和血管紧张素Ⅱ循环水平和作用来间接影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统 ［ 19, 20］ ，或通过调节钾、氯和钙的肾小管离子交换在排钠和利尿中发挥作用 ［ 19，21］ 。

肾小管上皮细胞凋亡与再生之间的平衡对于DKD的进展至关重要，研究显示，利拉鲁肽则可明显提高细胞活力，减少细胞自噬标志物的表达，上调GLP-1受体表达，抑制肾小管细胞凋亡，发挥肾脏保护作用 ［ 22］ 。

3.改善血流动力学，缓解高滤过状态：肾小球超滤机制是DKD的主要破坏因素和早期特征，尤其是当其伴有白蛋白尿和肾功能下降时 ［ 23］ 。肾小球血管内皮中存在大量的GLP-1受体，理论上，GLP-1RA可与这些受体结合，调节肾小球滤过功能。但就证据而言，GLP-1RA对肾小球血流动力学的影响仍未达成共识。GLP-1RA介导大鼠模型中一氧化氮合酶活性和表达增加，该作用可使一氧化氮的产生增加，对肾小球前小动脉产生直接的血管舒张作用，从而提高肾小球滤过率。此外，应用GLP-1和GLP-1RA进行短期干预的研究结果也显示，一氧化氮依赖性肾小球传入小动脉血管舒张诱导的肾小球滤过率和有效肾血流量增加 ［ 24］ 。但值得注意的是，这些模型多是在没有糖尿病的啮齿动物中进行的，GLP-1和GLP-1RA的药物剂量超过了人类治疗浓度。另一方面，糖尿病动物实验和临床前研究发现，GLP-1RA可减少肾小球超滤并在DKD中提供肾脏保护。如在糖尿病啮齿动物的实验研究中，利拉鲁肽和西格列汀给药4~8周可显著降低肾小球高滤过率，改善高滤过状态 ［ 25］ 。在16例出现超滤的肥胖受试者中，已经观察到单剂量GLP-1输注降低了受试者的肾小球滤过率 ［ 26］ 。综上，GLP-1RA可以影响肾脏血流动力学，但在不同特征人群、不同药物剂量或研究设计中存在差异。因此，GLP-1RA通过多途径改善血流动力学来保护肾脏的研究潜力较大。

4.抑制肾脏纤维化的形成：肾脏纤维化是DKD的病理改变之一，肾小管间质纤维化增多与肾功能下降密切相关 ［ 27］ 。一项动物实验选取雄性C57BL/6小鼠，随机分为输尿管梗阻术构建肾脏纤维化模型组和假手术组，从手术日始，分别随机接受利拉鲁肽300 μg/kg或盐水每12小时共7 d，取出小鼠左肾进行组织学分析。结果显示，利拉鲁肽显著缩小实验鼠肾间质纤维化面积，原因可能在于利拉鲁肽抑制转化生长因子β1激活的Amad3以及ERK1/2信号，减少细胞外基质沉积，防止发生肾脏纤维化 ［ 28］ 。此外，还有研究提示，GLP-1RA可通过改善肾脏线粒体功能、调节能量代谢，但证据相对匮乏，尚有待进一步研究 ［ 29］ 。

5.多重代谢因素：在糖尿病患者中，高血糖及其伴随的一系列代谢紊乱（如胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、超重/肥胖等）均可导致DKD的发生和进展，严格控制以上危险因素可明显预防、延缓DKD。而GLP-1RA在多项大型Ⅲ期研究中已经显示具有强效降糖、减重作用，同时兼顾降压、调脂、改善胰岛素抵抗的多重作用，可能也是其肾脏保护作用的间接作用 ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40］ 。

（二）糖尿病视网膜病变的保护机制

严格控制血糖对于预防糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的发展至关重要。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c ，HbA 1c ）每降低1%，DR发生风险降低30%~40% ［ 41］ 。但也有研究显示，强化血糖控制对DR的影响并无统计学意义，进一步分析发现，患者人群、基线视网膜功能水平、胰岛素的使用、治疗时间及方式以及随访时间等差异都是导致产生上述两种不同结论的重要因素 ［ 42］ 。

除了严格控制血糖，GLP-1RA还可通过抗氧化应激、抗炎症以及对血管-视网膜屏障的保护作用对DR产生有益影响。研究表明，GLP-1RA可以通过减少神经细胞凋亡和胶质细胞活化来抑制神经损伤。此外，还可通过紧密连接和血视网膜屏障细胞的保护让血视网膜屏障细胞免受损伤。体外研究发现，利拉鲁肽可以通过增加硫氧还蛋白的表达，减轻氧化应激和内质网应激，激活蛋白激酶样内质网激酶途径，从而保护Müller细胞免受高血糖诱导的损伤 ［ 43, 44］ 。还有研究者发现利拉鲁肽 ［ 45］ 、利司那肽 ［ 46］ 等药物在早期DR中的视网膜神经保护作用。

（三）周围神经保护机制

GLP-1RA基于GLP-1受体发挥作用，GLP-1受体在人体胰腺、心脏、肠道、肾脏、大脑、视网膜以及周围神经系统等的组织中广泛表达 ［ 47］ 。GLP-1RA的周围神经保护作用同样与GLP-1受体的激活相关。对糖尿病周围神经病变的研究表明，Ex4治疗可改善链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠运动神经传导速度减慢和掌爪表皮内的神经纤维密度 ［ 48］ 。还有研究证实，Ex4治疗明显改善糖尿病多发性神经病变及维生素B6缺乏导致的神经功能及行为的异常，使坐骨神经及脊髓背根神经节形态恢复正常 ［ 49］ 。

二、GLP-1RA在糖尿病微血管病变保护方面的临床研究进展

1.GLP-1RA的肾脏安全性及临床结局：近年来，许多研究评估了GLP-1RA在肾功能不全患者中应用的疗效与安全性，以及对主要不良肾脏事件的影响，结果显示，GLP-1RA整体对肾脏呈中性影响，但利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等部分药物表现出明确的肾脏获益。一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（LIRA-RENAL研究），纳入279例伴有中度肾损害的T2DM患者，平均年龄67岁，平均病程15年，在既往治疗基础上增加每日1次1.8 mg利拉鲁肽或安慰剂，结果显示，在6个月的研究中，利拉鲁肽组患者肾脏功能无恶化，与安慰剂组差异无统计学意义，但有更优的降糖效果（ P

此外，多项高质量的大型心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT） ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40，51］ 证实，部分GLP-1RA可显著改善糖尿病患者的肾脏结局（表1），而最新的国内外指南也根据不断累积的循证证据，对降糖药物选择路径进行了颠覆传统的更新。

利拉鲁肽的LEADER研究中，共纳入9 340例存在心血管事件高风险的T2DM患者，其中20.7%患者的估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）为30~59 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 ，2.4%患者eGFR

一项司美格鲁肽CVOT临床试验（SUSTAIN 6）中 ［ 31］ ，共纳入3 297例存在心血管事件高风险的T2DM患者，设定新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、eGFR

对SUSTAIN 1~7试验的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并在整个研究期内得以维持，其中微量和大量白蛋白尿患者的蛋白尿水平降幅最大（约50%） ［ 52］ 。

一项关于SUSTAIN 6试验和LEADER试验的汇总分析评估了司美格鲁肽（1次/周）和利拉鲁肽（1次/d）对T2DM患者的肾脏结局影响，包括蛋白尿变化、eGFR年斜率以及eGFR从基线开始持续下降（30%、40%、50%和57%）的时间 ［ 53］ 。结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽或利拉鲁肽治疗的患者从基线到随机分组后的2年内，蛋白尿降低了24%（95%CI为20%~27%）， P

3.GLP-1RA对周围神经病变的作用及临床结局：LEADER研究是首个报告GLP-1RA对T2DM患者足部溃疡影响数据的研究，结果显示，在LEADER研究期间出现糖尿病足的患者中，利拉鲁肽组较安慰剂组截肢风险显著降低35%（HR为0.65，95%CI为0.55~0.95， P =0.028），而在感染、外周血管重建等方面差异无统计学意义 ［ 57］ 。

三、总结及展望

随着循证证据的完善和临床实践的不断验证，GLP-1RA潜在的对糖尿病微血管病变的保护作用将会使其成为治疗糖尿病微血管病变的有效手段，GLP-1RA降糖外的血管保护作用所带来的获益，除了强化以患者为中心、以疾病结局为导向的糖尿病管理理念的切实执行，也在推动国内外临床指南的不断更新。美国糖尿病学会指南中，推荐GLP-1RA作为T2DM合并ASCVD或高危因素患者的一线治疗药物；改善全球肾脏病预后组织首次制定的慢性肾脏合并糖尿病患者诊治指南中，推荐GLP-1RA用于此类合并症患者治疗［ 58］ 。但GLP-1RA糖尿病微血管病变保护背后复杂的机制仍有待进一步发掘，仍需要更多的临床研究来阐明，领域内关于周围神经病变的相关指南亦有待完善。