补充硒元素的药物（药物补充元素硒的作用）

众所周知，碘与甲状腺功能关系密切，是人体必需的微量元素。但另外一种微量元素——硒，对于甲状腺的影响同样不可忽视。近日，于Nature ReviewsEndocrinology期刊发表的一篇综述，为我们揭示了硒与甲状腺之间的众多“秘密”，我们一起来看一下。

人体中硒的来源

人体中的硒主要来源于肉类、海产品和谷物，动物器官（如肾脏和肝脏）中往往富含硒，海鲜、动物肌肉、谷类通常也是硒的良好来源。但由于土壤硒含量等多因素影响，世界各地人群的硒摄入水平各不相同，一般来说在中国的部分地区（需要注意的是，中国目前仍存在一条自东北至西南的硒缺乏带）、委内瑞拉、北美和日本，人们硒摄入量相对较高，而欧洲相对较低。研究显示，硒水平的过低和过高都会对人体健康造成不良影响。因此，硒的摄入并不是越多越好。

硒与甲状腺功能

硒影响人类甲状腺代谢的首例研究来自于一项中非人群试验。在此项研究中，52名健康儿童和26名克汀病儿童随机接受安慰剂或50ug/d硒治疗，这些参与者同时伴有严重的碘及硒缺乏。结果显示，补硒使健康儿童血清T4浓度降低，但血清TSH浓度并没有随之升高。

在一项纳入491名丹麦志愿者研究中，参与者随机接受不同剂量的硒（0、100、200或300ug/d），为期5年。结果显示，硒的补充与血清TSH和FT4浓度的轻微降低（硒的补充每增加100ug/d，TSH和FT4分别降低0.066mIU/L和0.11pmol/L）显著相关。此外，还有多项试验表明硒的补充会对甲状腺功能正常但轻中度硒缺乏的患者甲状腺激素代谢造成影响。但综合多项研究发现，对于硒缺乏的人群来说，需要补充大剂量的硒元素才可能影响到甲状腺功能。

硒与甲状腺形态

虽然碘是甲状腺大小的主要营养决定因素，但许多研究表明，硒的水平也可以影响甲状腺的形态。

在一项纳入法国人群（入组人员碘水平略低）研究中，科研人员观察到在女性中，硒水平与甲状腺的大小成反比关系，并且硒对甲状腺肿和甲状腺组织损伤具有保护作用。此外，一项有关丹麦人群的横断面的研究，发现较低的血清硒浓度与较大的甲状腺体积和较高的甲状腺肿患病率显著相关。在中国的一项以社区人群为基础的研究中（n=6152，碘水平正常或高于标准），发现低硒水平地区的人群，甲状腺肿的患病率显著高于来自硒水平适当地区的人群。

总体来说，硒水平对于甲状腺大小的影响，在碘充足个体中比碘缺乏个体更为明显，而在碘缺乏的个体中，碘水平仍是甲状腺大小的主要驱动因素。

硒与自身免疫性甲状腺炎

自身免疫性甲状腺炎（AIT）以甲状腺淋巴细胞浸润、TPO和/或甲状腺球蛋白抗体阳性为主要特征，伴有多种致病因素。中国人群研究证实，AIT患者的硒水平低于健康对照组[（居住在富硒地区的个体罹患AIT的风险比居住在低硒地区的个体低得多（OR 0.47，95%CI 0.35-0.65）]。

自2002年以来，约有20项试验调查了在AIT患者中补硒治疗的效果，不过目前并没有得出一致的结论。

有Meta分析发现，与安慰剂相比，硒的补充降低了TPO抗体浓度。然而，随后的系统回顾和Meta分析却显示，没有证据表明硒的补充对于患者疾病的缓解、进展的延缓、左旋甲状腺素剂量的降低或生活质量的提高有显著作用。此外，也有Meta分析显示，与安慰剂相比，硒的补充会令不良风险增加，其中胃部不适最常见，但未发生严重副作用或因毒性反应住院的记录。

在某项研究涉及96名中国患者的亚组分析中，发现硒的补充对于TPO抗体滴度的作用似乎受到硒蛋白P（SELENOP）基因多态性的影响。这些参与者基线时的平均血清硒浓度约为100ug/L，补硒3个月后，AA基因型的患者血清TPO抗体滴度较GA基因型和GG基因型患者明显降低（分别为46.2%、14.5%和9.8%）。因此，未来针对多态性基因分型的研究可能有助于确定哪些AIT患者对补硒的反应最好。

硒与产后甲状腺炎

在妊娠早期甲状腺抗体阳性（抗TPO或甲状腺球蛋白抗体）的孕妇中，高达50%的比例会发展为产后甲状腺炎，其中20%-40%会发展为永久性原发性甲状腺功能减退。

在一项随机安慰剂对照研究中，科研人员对151名伴有低水平硒（平均血清硒浓度80ug/L）的意大利女性进行了相关研究，发现补充200ug/d硒的治疗组，产后甲状腺炎和永久性甲状腺功能减退的发生率，显著低于安慰剂组（产后甲状腺炎：28.6%vs. 48.6%；永久性甲状腺功能减退：11.7% vs. 20.3%），并且此项研究被高度引用。

硒与Graves病

Graves病是一种自身免疫性疾病，具有多种病因。观察研究表明，Graves病缓解患者血清硒浓度高于复发患者，而Graves病新诊断的患者血清硒浓度低于对照组。甲状腺机能亢进的妊娠女性硒水平也低于甲状腺机能正常的妊娠女性。也有研究发现，伴有Graves眼病患者的血浆硒浓度低于Graves病的患者，这增加了硒的缺乏可能是Graves眼病独立危险因素的可能性。

然而，在另一项研究中，并没有发现硒水平与Graves眼病的严重程度或活动性有明显的关系。2019年的一项研究表明，无论是Graves病还是结节性甲状腺肿的患者，硒缺乏都会增加甲状腺功能亢进的风险，但是硒的补充并不会影响TSH受体自身抗体水平和T细胞增殖。

两项对照试验表明，在Graves病患者中，甲巯咪唑治疗中添加硒，甲状腺机能正常的恢复速度比单独使用甲巯咪唑治疗更快。不过，2017年发表的两项研究发现硒对Graves病的短期控制或复发率的改善没有影响。研究结果的差异可能是由于在基线时硒的补充没有显示出效果，但也很难用干预持续时间的长短或硒补充剂的差异来解释。而针对10项相关试验的系统回顾和Meta分析（共涉及796名Graves病患者）表明，与安慰剂相比，硒的补充在3个月和6个月时降低了FT4和FT3的浓度，但在9个月时没有。作者的结论是，在推荐常规护理补硒之前，仍需要更大规模的研究结果作为依据。

2011年的一项欧洲多中心、随机、对照试验评估了200ug/d硒或1200mg/d己酮可可碱或安慰剂，对于159伴有轻度Graves眼病但甲状腺功能正常患者在6个月时的疗效。作者报告说，接受硒治疗的患者生活质量提高，眼睛受累见少，疾病进展更慢，并且这些益处在12个月的随访中仍然存在，不过此项研究还未在其他研究中得到验证。

总体来说，补硒对于Graves病或Graves眼病的治疗具有潜在的益处，不过仍需进一步证实。

安全性问题

硒水平过低可导致多种疾病风险增加，但硒的过量暴露同样会对人体健康造成不良影响。1983年，在中国湖北省恩施市出现硒中毒症状的人群中，最显著的表现是脱发和指甲脱落。此外有研究显示，过量的硒暴露还可能增加皮炎、皮肤癌等风险。

图1显示了膳食硒摄入不足、充足和过量与疾病风险的相关性。当硒水平较低时，克山病与大骨节病、甲状腺自身免疫性疾病、死亡率、认知衰退、前列腺癌风险风险较高，建议增加膳食硒摄入量。当硒的摄入处于最佳状态时（英国RNI，男性为75ug/d，女性为60ug/d，美国RDA为55ug/d），疾病风险较低（我国成人非孕期硒的每日推荐摄入量为60ug）。当硒含量高时，可能会令皮肤癌、前列腺癌、死亡率、2型糖尿病风险升高。

图1 硒摄入与疾病风险的U型关系

饮食和补充剂是人体硒的主要来源途径，并且在许多国家，硒补充剂的购买无需处方容易获得，因此在临床中，医护人员有必要询问患者的自我用药情况。有关硒的推荐可耐受剂量，美国国家科学院于2000年将硒可耐受摄入量上限定为400ug/d，欧洲食品安全局于2006年将上限定为300ug/d，上述数值包括从食品和补充剂中获得的硒。而中国营养学会推荐的我国成年居民每日硒的推荐摄入量为60ug，可耐受最高摄入量为400ug/d。

本文小结

硒是人体所需的必需微量元素之一，但由于硒水平与人体健康之间存在U型关系，并且最佳推荐摄入量的范围可能较窄，对于硒的补充临床医生应谨慎推荐。此外，编码SELENOP基因的多态性可能也会影响不同人群对于硒补充的易感性，而正在进行的研究可能有助于对这些人群的识别。

有研究表明，较低的硒水平可能是甲状腺肿的独立危险因素；硒的补充可能促进甲状腺功能亢进的治疗，改善眼部受累；纳入慢性自身免疫性甲状腺炎的患者的研究表明，硒的补充或可降低甲状腺自身抗体的水平，但是对于临床结果并没有显示出改善效果。不过由于缺乏相关研究的验证或研究结果不一致，上述结论未来还需要进一步的证实。

参考资料：

[1]Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L.Selenium in thyroid disorders-essential knowledge for clinicians[J].Nat Rev Endocrinol. 2020.DOI: 10.1038/s41574-019-0311-6.

[2]中国居民膳食营养素参考摄入量（2017年版）.