骨髓增生异常综合征补硒（骨髓增生异常综合吃什么药）

2024年2月7日，吉利德宣布终止anti-CD47单抗Magrolimab治疗急性髓系白血病的III期临床研究（ENHANCE-3）。

至此，所有Magrolimab治疗AML和MDS的三期研究均已停止。就在3-4年前，Magrolimab联合阿扎胞苷在高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）中取得显著高于历史对照的完全缓解（CR）数据，相比10-15%的单药CR数据，联合治疗的CR率可达到40-50%。

显著增高的CR率为何无法转化为OS获益？除了药物、联合方案的安全性风险、研究设计和执行等因素以外，对早期研究中HR-MDS的CR率的临床价值的理解或存在一些不足，IWG 2006标准低估了阿扎胞苷单药治疗HR-MDS的临床价值。

根据IWG 2006标准，CR的定义为骨髓原始细胞≤5%，外周血Hb≥11g/L，Plt≥100*109/L，中性粒细胞≥1.0*109/L，原始细胞0%，并且持续连续28天。

CR以下的反应评估包括：骨髓CR（仅说明骨髓原始细胞≤5%且下降≥50%）；PR（骨髓原始细胞下降≥50%但仍>5%）；SD（未获得PR也没有PD证据>8周）；以及相应的血象增高指标。

IWG 2006评估标准存在较多需要更新的部分，在以往的文章中多次提及。特别是评估MDS这一类异质性极强、但基线原始细胞又不是很多的疾病。

比如说，

-患者入组时骨髓原始细胞6%，治疗后降到5%，PB符合标准，判断为CR。

-假设入组时原始细胞4%，治疗后变成4.5%，PB符合标准，判断为CR。

-符合CR的所有标准，除外患者治疗后Hb为10.5g/dL，一般情况良好无需输血，亦或在28天评估周期出现了波动，而不能满足CR的判断。

-ORR定义不清，ORR包含SD在绝大部分肿瘤中都不能接受，但在HMA治疗后的HR-MDS判断中不无道理。

对于以上情况，患者接受AZA治疗，即便没有获得CR，也依然有生存获益，甚至存在优于CR的可能。

IWG标准在2023年终于进行了更新，相比2006有明显的改善，主要体现在以下几点：

第一，CR标准定义为骨髓原始细胞（删除5%为CR），外周血Hb从11g/dL改为10g/dL。

评论：骨髓原始细胞5%符合CR的判断明显不合理，特别针对MDS此类肿瘤负荷低的患者，说明不了任何问题。

Hb将为10g更为合理，因为10-11g从患者预后和临床干预上没有明显差别，10g是西方国家考虑输血的基线值，中国和日本一般为6-7g才考虑输血。

第二，按照患者基线骨髓原始细胞比例，增加诸多’less-than-CR’的诊断。例如，患者基线原始细胞≥5%，治疗后骨髓原始细胞且外周血无原始细胞，但存在某些血象未恢复的情况。如果1例恢复，判断为CRuni；2例恢复，为CRbi，3例恢复为CR。

评论：对于原始细胞的患者，原来CR对骨髓原始细胞的要求是不合理的。因此，根据患者基线原始细胞比例来分别判断更合理。而在骨髓原始细胞下降情况下，出现某些血象的恢复，即便是1-2系的恢复也是有临床价值的，应该给与相应的诊断。

而在2006标准中，此类患者缺乏对应的判定。一般判断为mCR（骨髓原始细胞下降，外周血不要求），或HI（不看骨髓原始细胞，仅观察外周血的变化分为HI-E、HI-P、HI-N）。

第三，对于基线原始细胞，治疗后骨髓符合CR标准，且细胞遗传学异常被完全清除，则判断为CR；如果没有被完全清除细胞遗传学，则根据血象情况判断。

评论：对于原始细胞的患者，CR的判断引入细胞遗传学异常。如果未完全能恢复，则根据三系变化评估，注意需要维持标准超过16周。

第四，对ORR有清晰的定义。ORR包括CR+PR+CRL+CRh+HI，而不包括SD。

评论：对于大部分肿瘤来讲，SD不能算作ORR是很好理解的，但对于MDS来说，HMA治疗后的SD仍然有其价值，可以延长生存时间，提高生活质量。

第五，对time-to-event做出具体规定。例如，EFS以往定义为入组到治疗失败或死亡的事件，新的定义包括入组到PD、治疗6个月内未达到ORR、ORR后发生复发、死亡。

PFS的事件定义为PD、ORR后的复发、死亡。差别在于6个月内未获得ORR作为EFS的事件。

评论，对于HR-MDS一线的新药研发，可以考虑把EFS作为主要终点，样本量少、速度快。

第六，IWG介绍了几个实操性很强的指导原则。

-骨髓检查前后2周作为外周血检测的窗口期，避免重复骨髓穿刺。与疾病疾病相关或MDS治疗相关（非疾病相关）的血象下降不会计为反应终止。例如，患者获得CR后，持续接受治疗，而后续治疗导致了血象抑制。

-如果骨髓和外周血的原始细胞不一致（BM，PB>0%），可以在2周内重复检测外周血。

-对于筛选期和HI以及输血依赖的判断，一般以16周为佳（基线输血情况、基线Hb情况），考虑到HR-MDS的侵袭性，可以规定为8周。但对于HI和TI等指标，仍应该考虑16周。

-外周血和骨髓的原始细胞计数：原始细胞百分比通过计数500个（BM）和200个（PB）细胞来计算，即便细胞数少的情况下（例如化疗后），仍应保证100个细胞计数原始细胞所占比例。

如果确实存在干抽，可以通过骨髓活检，免疫染色CD34细胞数来判断原始细胞比例。尽管FCM和形态学计数趋势一致，但不应该以FCM来取代形态学原始细胞计数。

在讨论完MDS的最新评价标准后，我们再来更新下疾病知识。MDS相比其他血液肿瘤，进展不算多。异基因移植、髓系相关的化疗、HMA治疗以及纠正贫血改善症状等常规处理。

MDS全名是骨髓增生异常综合征，英文为Myelodysplastic Syndromes；MDS异质性极强，具有三大特点：单克隆性、病态造血（≥10%）、高风险AML转化。

因此，根据IPSS-R评分，预后危险度分为非常低（1.5-3）、中等（>3-4.5）、高（>4.5-6）、很高（>6），其中以3.5分为界。>3.5分为HR-MDS对应的OS为1.5年，而LR-MDS则为≤3.5分，OS为5.9年（其中非常低的OS为8.8年）。

假设患者原始细胞12%，Hb为9g/dL，则判断为3+1=4分，属于高危型。

MDS的前驱状态诊断包括CHIP（意义不明的克隆造血）和CCUS（意义不明的克隆性细胞减少）。MDS相关基因突变也见于健康老年人群，当突变等位基因突变频率VAF>=2%可诊断为CHIP。

根据这一标准，MDS在WHO2016版本中分类为以下几种：MDS伴单系发育异常、MDS伴多系、MDS伴RS和单系或多系发育异常、MDS伴del（5q）、MDS伴原始细胞增多1型和2型、MDS无法分类。

诊断必备条件仍然是病态造血（≥10%）、单克隆性、血细胞减少，以及排除其他疾病。

在WHO 2022版本中，首先对MDS的S定义为neoplasms，对MDS的分类进行了优化。简单来说，根据遗传学和细胞形态学异常分类如下。

值得一提的几点，

-MDS-biTP53大约占7-11%的患者，其中2/3为双等位基因。这些患者预后差，可以使用AML相关的治疗方案。

-其他特征性遗传学变化为MDS-5q和MDS-SF3B1，预后较好。

单独拿出来一个新诊断：MDS，hypoplastic（MDS-h）。

在如今CD20*CD3和CAR-T广泛应用的大背景下，需要深刻了解这一诊断。

MDS-h是T细胞介导的、免疫攻击患者造血干祖细胞，同时存在寡克隆性扩增的CD8+细胞毒性T细胞，分泌IFN-r和/或TNF-a。MDS-h与克隆造血有关，同时与PNH和再障有交叉性。

因此，当患者在TCE和CAR-T治疗后出现难治性血象下降，应考虑骨髓活检以及常规骨髓穿刺，检测突变和细胞遗传学异常。患者当出现病理性GATA2、DDX41、fanconi贫血（FA）、端粒酶复合基因，将会导致骨髓增生不良并演化为MDS和AML。

在MDS-h阶段，患者或对针对再障的免疫抑制治疗有效，例如ATG等。当疾病进展到MDS阶段，患者对免疫抑制无效。