甲减补硒推荐什么药物好（甲减补硒要补多长时间）

摘要

2016年3月，欧洲甲状腺学会/欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)发布了Graves眼病管理指南。与2008年版的专家共识相比，新指南采用GRADE推荐及证据级别系统，纳入新近临床随机对照试验的研究结果，对轻度突眼的硒制剂治疗、中重度活动性突眼的一线、二线治疗选择、中重度非活动性突眼的手术治疗等问题进行了详细阐述，给出明确的推荐条目共17条。新指南同时提及，重症Graves眼病、激素治疗无效的Graves眼病仍是目前最为棘手的问题，而临床试验中一些新药的疗效尚待验证。

欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)在2008年颁布了Graves眼病(Graves′ Orbitopathy, GO)管理专家共识。共识包括13条管理推荐，针对GO患者转诊、吸烟与GO、GO患者的甲亢管理、缓解GO症状的一般措施、GO严重度和活动度评分、不同严重度及活动度GO的处理、儿童GO的处理等问题给予了推荐，但因缺乏随机对照研究的证据，这些推荐仅作为专家共识，并未达到指南高度。然而，该共识一经公布即受到业内一致认可，并在全球范围内被广泛使用[1]。时隔8年，随着GO临床研究结果陆续发表，其治疗策略受到重大影响。鉴于此，欧洲甲状腺学会委托EUGOGO制定了这份新发表的GO管理指南[2]。GO在总体人群中的每年发病率为42.2/1 000 000，男女患病比例1∶5，高发年龄在40～60岁之间。来自丹麦和意大利的调查显示，Graves甲亢患者中，中重度和极重GO患者的患病率分别为4.9%和6.1%。EUGOGO中心就诊数据显示，相较于2000年，2012年就诊的GO患者活动度和严重程度均明显减轻，提示患者和医生对GO认知度均有显著提高，多数患者得到了及时的诊断和处理。

一、指南三大变动

1. 将补硒纳入轻度GO的治疗方案：

2011年，Marcocci等[3]的对照研究显示，病程较短的轻度GO患者，硒补充治疗6个月后，眼部症状及生活质量(QoL)显著改善，停药12个月后疗效仍可维持，而且，硒治疗降低了轻度GO进展为中重度的比例。因此，指南推荐，对病程较短的轻度GO患者给予为期6个月的硒制剂治疗。不过，由于上述研究的受试者均来自缺硒地区，因此，硒补充治疗对富硒地区轻度GO患者的获益及安全性仍未知晓。

2. 细化中重度活动性GO的一线、二线治疗方案：

与2008年版的专家共识不同，新版指南对中重度活动性GO的一线、二线治疗方案，包括用药选择、药物剂量及疗程、不良反应的问题进行了详细阐述。

2.1一线治疗

2016版指南提出，大剂量静脉糖皮质激素(GCs)仍是目前治疗中重度活动性GO的首选，其疗效及耐受性明显优于口服给药。对于多数患者，静脉甲基强的松龙起始剂量500 mg，每周1次，持续6周，随后减至250 mg每周1次，持续6周，一个疗程共计12周，累积剂量4.5 g。该指南引用了一项来自上海瑞金医院的前瞻性临床随机对照试验，进一步为甲基强的松龙周脉冲治疗作为一线推荐方案提供了循证医学证据。尽管，剂量的增加将更有利于临床活动度评分(CAS)及眼部症状的改善，但其不良反应的发生率也相应增加。因此，仅仅是针对病情严重的中重度活动性GO患者，甲基强的松龙推荐以750 mg起始，每周1次，持续6周，继以500 mg每周1次，持续6周(累积剂量7.5 g)。

在安全性方面，建议单次剂量

根据经验，治疗后早期(2周之内)显效与否是预测长期疗效的重要因素。一般而言，静脉GCs脉冲治疗不应持续超过12周，甲基强的松龙累计剂量应

2.2二线治疗

临床上，静脉GCs治疗后疗效不佳或无效及复发者亦不少见。对于此类人群的治疗极富挑战。倘若患者不愿接受GCs重新治疗或因其不良反应而无法选择时，GO的治疗将更为棘手。如若患者GO仍处于活动期，则有以下4种方案可供选择。

(a)第2疗程静脉GCs治疗：

对GCs耐受，且甲基强的松龙积累剂量不超过8 g的情况下，可选择静脉GCs第2疗程治疗。

(b)眼眶照射治疗：

能有效改善复视及眼球运动，并可协同增强口服GCs的疗效，但对静脉GCs是否具有增效作用仍待研究。当单侧眼眶照射治疗累计剂量为20 Gy时，分10 d给药，持续2周的方案虽最为常用，但与每周1Gy持续20周相比，两者疗效虽相似，但后者耐受性更佳。眼眶照射可引起轻微的眶周症状或GO一过性加重，小剂量口服GCs即可控制。

(c)环孢素A与GCs联用：

2项研究均证实联用的优势。其一，口服强的松(100 mg/d起始，逐渐减量，3个月后停药)单药或联合环孢素A(5 mg·kg－1·d－1，维持12个月)治疗中重度活动性GO的研究显示，联合组预后明显优于单药组，且联合组GO复发率大幅降低。其二，对于强的松(60 mg/d起始)或环孢素A(7.5 mg·kg－1·d－1)单用疗效欠佳者，两药联合后约60%患者症状较前缓解。环孢素A最常见的不良反应为剂量依赖的肝肾毒性、牙龈增生，偶有肌酐轻度升高。此外，亦可见克雷伯氏肺炎、肌酐不可逆升高及血压一过性升高等。

(d)利妥昔单抗：

早前，利妥昔单抗被认为是活动性GO患者静脉GCs治疗无效时的首选。随着研究的深入，利妥昔单抗治疗中重度活动性GO的资料层出不穷。2项小样本临床试验得出结论相悖的结果。Salvia等[4]发现，与静脉GCs组比较，利妥昔单抗组GO进入非活动期的比例明显增加；并且，利妥昔单抗组治疗后GO未再呈现活动状态，而GCs静脉给药组约有31%的患者复现活动性；此外，利妥昔单抗组在改善眼球运动及QoL方面稍优于静脉GCs。源自Stan等[5]的数据却显示，利妥昔单抗组与安慰剂组在治疗GO上并无明显差异。2例治疗前无明显或即将发生甲状腺功能异常相关性视神经病变(DON)的患者，在利妥昔单抗治疗后出现DON。两项研究结果大相径庭的原因仍难以解释，可能与后者的病程较长有关。由于存在争议，目前，暂不考虑将利妥昔单抗作为中重度活动性GO的一线治疗，而将其推荐为静脉GCs治疗无效时的二线治疗方案。对于即将出现DON或病程较长的GO，不推荐使用利妥昔单抗。输液反应是利妥昔单抗最为常见的短期不良反应。偶可见一过性眶周水肿，更有甚者，可导致严重感染及多发灶脑白质病。治疗前使用抗组胺药物及100 mg氢化可的松可减少不良反应发生。

(e)密切随访：

除上述4种二线选择外。指南将随访列入二线治疗范围内。由于眼眶血管充血与活动性GO表现类似，诸如眼睑水肿、眼睑及结膜充血、球结膜水肿等，其在病程较长患者中更为常见。因此，对CAS评分较高、免疫抑制治疗反应欠佳且病程较长的患者，应在停用GCs后随访评估眼眶血管情况，若存在眼眶血管充血，眼眶减压术可以增加眼眶静脉回流从而改善局部症状。

2.3其他治疗

醋酸曲安奈德(40 mg/ml)眶周注射可改善近期初发活动性GO的复视及眼外肌大小，而且，无严重的局部或全身不良反应。曲安奈德结膜下注射在缓解近期初发GO的眼睑肿胀及轻度眼睑挛缩方面亦十分有效，其唯一的不良反应为眼内压一过性升高。

其他药物治疗包括硫唑嘌呤、腈美克松、生长抑素类似物均对GO有轻微或未经证实的改善，目前尚不推荐它们在中重度活动性GO患者中使用。免疫球蛋白静脉冲击与大剂量口服GCs疗效相仿。然而，高昂的费用及病毒(肝炎及HIV)扩散限制了其广泛运用。

就活动性非持续性复视而言，棱镜能帮助减轻复视或斜颈症状。再者，肉毒杆菌毒素同样能治疗上眼睑挛缩及睑裂闭合不全。

3. 威胁视力GO的治疗：

DON与角膜破裂是威胁视力的两大因素。由于DON及(或)严重角膜暴露[大量上皮及(或)间质细胞缺陷]或角膜破裂(后弹力层膨出或直接穿孔)所导致威胁视力的GO需紧急治疗。2016版指南同样对此作出详细推荐。

眼球半脱位被认为是视神经牵拉及(或)角膜破裂的潜在病因。严重角膜暴露应尽可能采取药物或渐进性侵入手术以确保避免病情进展导致角膜破裂。近期进展的脉络膜褶皱(眼外肌增粗导致眼球凹陷)及眼球半脱位，应尽快行眼眶减压术，否则将造成永久性视物变形症。

通常情况下，超大剂量静脉GCs(甲基强的松龙500～1 000 mg连续治疗3d或在第1周内隔日冲击)应作为DON治疗的一线选择。如果治疗后DON缓解或在2周后改善，应继续每周一次甲基强的松龙脉冲治疗，其疗程同中重度活动性GO。若2周内疗效不明显或疗效欠佳，或视觉功能迅速恶化(视力/视野)，应立即行眼眶减压手术。

二、常规评估及基础防治措施地位不变

1. GO特异性生活质量评估仍是衡量疗效的关键要素：

涉及多个领域的生活质量调查揭示，GO患者生活质量明显下降，其影响程度无异于糖尿病或部分癌症。为了获得更佳的预后，EUGOGO引入生活质量评估，其主要涉及驾驶、外出、阅读、娱乐等日常行为及因疾病所造成的外观改变、社交障碍等心理变化。以患者为中心制定全方位的治疗规划，不仅重视疾病本身，更关注患者在QoL及心理行为上的变化。当选择最佳治疗方案时，患者QoL亦得到显著改善。

因此，指南推荐对GO患者常规使用疾病特异性QoL调查表，建立以GO患者为中心的整体治疗策略。

2. GO严重度和活动度评估继续受到关注：

活动度依旧采用临床活动积分(CAS)来评估，当CAS≥3/7提示为活动性。严重度则分为轻度、中度、重度及威胁视力(或极为严重)。严重程度评估除了EUGOGO评估系统外，纳入了NOSPECS严重度评估方法。2008版共识中，中重度GO为符合以下任意一种及以上情况：眼睑挛缩≥2 mm，中重度软组织受累，眼球较正常人突出≥3 mm，持续或间断性复视。反观2016版指南中，对于中重度GO的评估则认为应该符合上述任意两种及以上情况。

3. GO常规治疗措施依旧不变：

除极轻度GO外，其余GO患者均应转诊至甲状腺眼病专科就诊。大多数轻度GO患者仅需随访观察。此外，应积极控制甲状腺功能异常，避免吸烟，同时采取局部治疗措施(人工眼泪及润滑软膏)。

3.1吸烟

吸烟与GO存在着密不可分的联系。首先，吸烟者GO严重程度明显高于非吸烟者；其次，吸烟者在放射治疗后更易出现GO或GO恶化；再者，吸烟将影响免疫抑制治疗的效果；而戒烟可极大改善预后。因此，无论是否存在GO，应告知所有Graves甲亢患者进行戒烟。

3.2甲状腺功能紊乱及治疗

由于甲亢及甲减均会对GO造成不利影响，因此，及时纠正甲状腺功能异常并维持其稳定是极为必要的。抗甲状腺药物及甲状腺切除术均不影响GO病程。然而，放射碘治疗可导致GO发生或进展的风险轻度升高，尤其是吸烟、严重甲亢(高游离甲状腺激素水平及(或)高促甲状腺激素受体抗体)及近期发病的甲亢患者。当高危GO患者在放射碘治疗时，预防性服用强的松能避免不良反应。一般认为，强的松起始剂量为0.3～0.5 mg·kg－1·d－1，治疗周期为3个月。低危GO患者可考虑强的松低剂量起始0.2 mg·kg－1·d－1，持续6周。若不存在其他危险因素，尤其是吸烟，且无甲减发生，非活动性GO患者可接受放射碘治疗，无需GCs预防。放射碘治疗后须密切监测甲状腺功能，若出现异常，应立即纠正。抗甲状腺药物、甲状腺切除术及放射碘治疗(视病情服用糖皮质激素预防)对甲亢而言均是有效治疗，但是，目前仍缺乏大量证据证明它们对GO的影响存在差异。治疗选择更多是依据患者个体情况及意愿。

三、中重度非活动性GO的治疗原则不变

中重度非活动性GO应考虑康复治疗。手术类型及术式应依据外观缺损及(或)功能损害程度进行抉择。眼眶减压术、斜视矫正术，眼睑延长术及眶周整容术均应列入考虑范围，且应当按照既定的顺序进行，以避免前后手术交叉感染。

当GO处于非活动期至少6个月时，患者视力或QoL受到明显影响时，可考虑康复手术治疗。若需进行多个手术时，眼眶减压术应先于斜视矫正术，随后则为眼睑延长术。患者应当咨询专科中心及专业手术医师以调整不同术式以迎合特定的需求。

综上，新版指南对轻度突眼的硒制剂补充，中重度活动性突眼的一线、二线治疗选择，威胁视力GO的治疗等问题给予更新。而在GO严重度及活动度评估、GO一般防治措施、中重度非活动性GO的手术治疗方面，则未有明显变动。EUGOGO指南旨在降低GO发病率、改善患者QoL，并避免病情进展。对Graves甲亢的早期诊断及治疗、戒烟、轻度GO硒补充治疗、更好的控制甲状腺功能及更为严谨的监测等，均是预防GO的有效手段。尽管对GO病理机制的认识已取得重要进展，遗憾的是，由于缺乏针对其发病机制的治疗手段，严重及复杂GO的管理仍未令人满意。一些临床新药的疗效仍需大量随机对照研究来验证。