甲减补硒推荐什么药物好（甲减补硒要补多长时间）

本文是中国健康管理协会临床营养与健康分会,国家老年疾病临床医学研究中心( 解放军总医院) ,中国老年医学学会专家联合发布的一项共识，于2023年11月发表于《中华老年多器官疾病杂志》。

【DOI】 10. 11915/ j. issn. 1671-5403. 2023. 11. 171

研究背景

20世纪80年代以来,免疫营养有了很大的创新和进步。有证据显示,在不同疾病和分期补充不同种类的免疫营养素对机体代谢和炎症反应都能起到调节作用,影响到患者临床结局和预后。但目前各种免疫营养素如谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸、某些维生素等对患者临床预后影响的研究结论尚未达成一致,有的临床研究发现免疫营养素对患者的预后有积极作用,但也有研究发现免疫营养素对患者的预后无明显改善,甚至会产生明显的不利影响。这可能是因为免疫营养素的剂量、干预时间、营养素间的协同作用以及各项研究纳入个体差异等因素导致。因此,目前免疫营养素的临床应用仍存在一定的争议。

本共识旨在通过循证医学证据回顾,从有效性、安全性、成本效益比等方面分析,确定免疫营养素的具体作用机制、最佳给予时间和方式及各营养素在不同疾病或同一疾病的不同时期的最优化配比,更好地指导临床营养支持实践工作的开展,促进营养治疗的规范化应用,使患者获益。

4. β-1,3-1,6-葡聚糖

β-1,3-1,6-葡聚糖(β-1,3-1,6-glucan,BG36)是一种天然多糖,且从蘑菇和酵母细胞壁中提取的BG36具有更强的免疫活性,其稳定性和临床有效性取决于其来源、微粒纯度、提取过程中天然活性结构及活性孔隙的保留程度。其中,生产工艺优良的 BG36已经被批准用于药物制剂 。同时BG36被认为对任何年龄段的人群均具有广泛的安全性 ,已被美国FDA行业指导及美国国家肿瘤研究所的肿瘤术语词典明确定义为生物免疫调节剂。越来越多的证据显示,BG36介导的先天免疫系统训练在骨髓中发生,诱导先天免疫细胞表观基因重编程,能够产生一种带有新的非特异性记忆的免疫反应。目前,关于BG36的临床研究高度集中在肿瘤、自身免疫性疾病、感染等免疫相关领域,并被认为是肿瘤免疫治疗的强大免疫调节剂 ,其在口服进入近端小肠后被微皱褶细胞抓取,通过Dectin-1受体被巨噬细胞结合；在巨噬细胞被内化破碎后转运到脾脏、淋巴结、骨髓和内皮网状系统;在骨髓可启动先天免疫细胞祖细胞重编程致细胞表观遗传变化,使先天免疫细胞如单核细胞和巨噬细胞对各种病原体产生了更强的免疫反应。BG36可诱导粒细胞生成,向抗肿瘤表型重编程,还可引发一系列细胞因子释放,例如TNF-α和ILs等。BG36治疗后,肿瘤微环境中具有显著增多的具有活化表型的树突状细胞浸润和Th1偏向细胞因子,可增加先天免疫细胞对肿瘤微环境的浸润和直接杀死肿瘤细胞的能力。

一项评估BG36对肿瘤治疗恢复期患者NK细胞的影响的RCT研究结果显示,36例经手术、化疗或放疗2~6个月后的患者,其中包括乳腺癌、前列腺癌或胃肠癌等患者,被诊断为潜在免疫缺陷,表现为强烈疲劳、高烧和其他临床问题(鼻咽炎、咽炎等),口服200mg/d的BG36持续60d后,与对照组比较,所有NK细胞数量较低的患者,其NK细胞均显著增加；补充BG36的患者其因免疫下降导致的疲劳综合征亦有不同程度缓解。

Kodama等报告了晚期肺癌/乳腺癌患者服用BG36后促进了其NK细胞活化。另外几项针对乳腺癌患者的临床试验也观察到BG36可缓解化疗引起的NK细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)活性下降,以及增加免疫球蛋白和NK细胞相关基因的表达。Ostadrahimi等观察了乳腺癌患者每天口服BG36胶囊持续21d后,与对照组相比,白细胞降低幅度减少,IL-12分泌增加,IL-4含量降低;研究建议BG36可以作为乳腺癌患者化疗的辅助治疗和免疫调节剂,减少化放疗导致的副作用。Magnani 等的研究发现晚期前列腺癌患者服用BG36后,其白细胞、红细胞、血小板总数以及红细胞压积和血红蛋白均显著增加Vetvicka等研究发现接受化疗的晚期恶性肿瘤患者口服500mg/(kg·d)的BG36后,可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor, sTfR)/铁蛋白对数比值(sTfR/log铁蛋白) 指标和血红蛋白以及红细胞计数有显著改善。补充BG36的患者中,化疗相关的副作用(如食欲不振、脱发、情绪不稳定和全 身 无 力) 显著 减 少, 从而生活质量普遍改善。

另有研究表明,与BG36联合使用,单克隆抗肿瘤抗体介导的肿瘤消退和生存期都可以显著改善。2022 年来自中国南京临床患者开放标签的单臂前瞻性研究纳入13例 18~75岁远处转移和晚期肿瘤患者,采用口服 BG36(500mg,2次/d) 联合免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)治疗方案[含程序性死亡受体1(programmed death-1,PD) / PD-L1 抑制剂],每3周1个疗程,治疗持续至出现无法接受的毒性、疾病进展或死亡作为研究终点。结果显示:给予BG36联合 PD-1/ PD-L1 阻断抗体可增加免疫相关细胞的募集,改善T细胞活化和免疫耐受之间平衡的调节,并延缓肿瘤进展。研究还发现,对于之前因疾病进展而停止抗PD-1/ PD-L1治疗的晚期肿瘤患者,这一联合治疗还可延长无进展生存期,BG36 通过调节免疫系统改善抗PD-1/PD-L1耐药性。

在一项为期12个月的多中心RCT研究中,共纳入了175例反复呼吸道感染的患儿,结果显示,在BG36组中,36%患儿整个治疗过程中没有出现任何呼吸道感染,而安慰剂组为21%。BG36组还显著降低流感和流感样疾病的频率和下呼吸道感染的次数。BG36具备体液和细胞免疫调节作用,可促进学龄前儿童免疫系统的生理成熟,不存在成熟免疫反应过度刺激的风险,也不存在免疫病理情况的发展。在一项为期12周的RCT研究中,共纳入了174名1~4岁中国儿童,结果显示,与安慰剂比较,口服BG36的儿童在研究过程中较少发生常见的儿童感染性疾病,BG36的耐受性良好,并显著降低了普通感冒的发病率和持续时间。

一项RCT研究观察了BG36治疗油橄榄敏感的变应性鼻炎(allergicrhinitis,AR)患者的Th1介导的免疫应答情况。对参与者进行油橄榄鼻炎激发试验,随后进行鼻腔灌洗,并测定鼻液中的 IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ、嗜酸性粒细胞计数以及外周血嗜酸性粒细胞水平。结果显示,与安慰剂相比,Th2 型细胞因子( IL-4 和 IL-5) 显著降低,Th1型细胞因子(IL-12)显著升高,嗜酸性粒细胞减少。另一项RCT研究探讨了口服250mg/d的BG36持续4周后对豚草过敏的AR患者的症状缓解情况,结果显示中度AR患者睡眠问题减少(53%),鼻部症状减少(59%),眼部症状减少 ( 57%), 非鼻部症状减少(50%),活动改善(53%),情绪改善(57%),生活质量改善(56%),与安慰剂对比有显著差异。

【推荐意见】

Ⅰ:一定剂量的BG36可预防和治疗免疫抑制和骨髓抑制,改善免疫低下导致的生活质量下降,并可作为免疫调节剂,增加肿瘤单抗类药物的耐受性,提高患者生存率。

Ⅱ:BG36有助于减少反复呼吸道感染患者呼吸道感染发病率和持续时间。

Ⅲ:BG36可作为过敏性鼻炎标准治疗的辅助手段。

5. 硒

硒是一种对人类健康具有重要而特殊功能的必需微量元素,是人体中一些抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶)和硒-P蛋白的重要组成部分,在体内发挥抗氧化、调节甲状腺素分泌、维持正常免疫功能的作用。

研究表明,除肝脏和肾脏外,甲状腺中的硒含量高于其他任何器官。硒蛋白在维持甲状腺免疫系统、抗氧化系统、激素合成和代谢方面起着重要作用。硒可以调节自身免疫性甲状腺疾病 ( autoimmune thyroid disease,AITD)患者的甲状腺抗体水平,并参与体内甲状腺激素的生物合成。补硒有利于调节血清促甲状腺激素(serum thyrotropin,TSH)、血清游离三碘甲状腺氨酸( serum free triiodothyronine,FT3)、血清游离甲状腺素( free thyroxine,FT4)、抗甲状腺球蛋白抗体( antithyroglobulin antibody,TGAb) 和抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)的水平,从而起到免疫调节作用。

Zuo等纳入17项RCT共计1911例AITD患者进行荟萃分析,结果显示,与安慰剂治疗相比，补硒后患者FT3、FT4和 TPOAb水平均显著降低。Zheng等纳入10项研究共计796例 Graves 病患者进行荟萃分析,探讨补硒治疗Graves病的疗效。补硒时间分别为 3、6、9 个月,并与安慰剂治疗进行比较。结果显示,与对照组相比,补硒 3个月和 6个月时FT3和FT4水平显著降低，TSH水平显著升高;TGAb水平在补硒6个月时下降,表现出甲状腺功能的改善。

Cai进行了硒暴露和肿瘤风险之间相关性的荟萃分析,纳入69项研究共计364742名参与者,共发生肿瘤事件26138例。结果显示,高硒暴露可降低患乳腺癌(OR=0.88)、肺癌(OR=0.6)、食管癌(OR=0.88)、胃癌(OR=0.86) 及前列腺癌(OR=0.72)的风险;高硒暴露与结直肠癌、膀胱癌及皮肤癌无关。但补硒带来的副作用不容忽视,主要包括糖尿病、青光眼和皮肤病。

研究表明,硒通过严格调控免疫细胞中促炎症基因的表达,发挥着重要的抗炎作用。Chelkeba等报道的静脉补硒对脓毒症后机械通气患者预后的RCT研究显示,在24个月随访过程中,两组间28d死亡率差异无统计学意义,补硒组谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)活性在第 3、 7、10天显著高于对照组,但两组之间在第3、7、10、14天的IL-6、IL-8 和IL-10平均血浆水平都没有显著差异,补硒组呼吸机相关性肺炎的发生率显著低于对照组(p=0.023)。Kong等针对补硒对严重脓毒症影响的研究纳入5项RCT共计1482例患者进行荟萃分析,结果显示,与对照组相比,脓毒症患者服用硒并不能降低28d的死亡率,但可显著降低全因死亡率(RR=0.78)和住院时间(p=0.02)。

【推荐意见】

Ⅰ:补充硒可降低自身免疫性甲状腺疾病患者血TPOAb、TGAb和TSH水平,从而起到免疫调节作用,但是亚临床甲减除外。

Ⅱ:生理剂量高血清硒可能具有预防肿瘤的功效,硒补充剂与肿瘤风险无关。生理剂量高硒暴露可能对特定类型的肿瘤产生不同的影响。

Ⅲ:脓毒血症患者补充高于每日需要量硒剂量可降低呼吸机相关性肺炎的发生率、全因死亡率和住院时间,改善临床结局。

6. 维生素

6.1 维生素 A

维生素A( vitamin A,Vit-A) 对维持视觉、促进生长发育和保护机体上皮细胞和黏膜的完整性具有重要作用。Vit-A 还被认为是抗炎维生素,在维持先天性免疫和获得性免疫中具有重要作用,可促进清除原发性感染和降低继发性感染的风险。Vit-A缺乏可增加6个月~5岁婴幼儿腹泻、麻疹、结核等的发病率和死亡率的风险,结核感染患者的血清Vit-A水平明显低于健康人群,且Vit-A缺乏与儿童的呼吸道和消化道感染密切相关,而补充 Vit-A后则可改善婴幼儿和儿童的临床结局。印尼的一项研究发现给予 Vit-A补充可增加学龄儿童的血清视黄醇浓度,并能增加较幼和低体质量学龄儿童唾液中IgA的浓度。一项研究结果提示Vit-A补充虽不能预防和改善孕妇和儿童的疟疾患病情况,但在Vit-A缺乏人群中补充可能更有利于增强其免疫功能。Vit-A属于脂溶性维生素,容易在肝脏蓄积引起中毒。超过14000mg/d的长期服用可能会引起肝毒性作用。因此在进行Vit-A补充时,尤其是需要较高剂量补充时,应密切观察Vit-A中毒症状,必要时检测血清Vit-A的浓度,以免因补充过度导致中毒。

【推荐意见】

Ⅰ:缺乏Vit-A人群补充Vit-A可增强机体免疫功能和改善临床结局。

Ⅱ:补充Vit-A的推荐剂量为成人口服剂量900~1500 μgRE/d，PN剂量800~1100 μgRE/d，哺乳期妇女≤3000 μgRE/d，6~12个月的幼儿100000 IU/6个月(1666 μgRE/d),1~5岁的儿童200000 IU6个月(3333μgRE/d)。补充形式可采取天然Vit-A或 β 胡萝卜素来补充。

6. 2 维生素 C

维生素C(vitamin C,Vit-C)不能由人体合成,而必须从食物或者维生素补充剂中获取。Vit-C有助于维持和保护机体内稳态平衡,对上皮屏障、先天(非特异性)和后天(特异性)免疫细胞和体液成分等免疫系统的各个方面都起着至关重要的作用,尤其是免疫细胞功能。虽然Vit-C对免疫系统有积极作用,但不支持在饮食良好的健康人群中大剂量口服Vit-C补充剂用于提高免疫力和显著降低呼吸道感染风险。对于血浆Vit-C浓度降低的正常人群、普通感冒患者发病期间、感染风险高的人群(如肥胖、糖尿病、老年人等),口服补充合理剂量的Vit-C有助于改善免疫功能。对于肺炎、危重症和其他急性感染性疾病等患者静脉给予适量Vit-C或含有Vit-C的复合营养素可改善其炎症状态和免疫功能,但静脉注射大剂量Vit-C(>3g/d)有可能增加出院后持续器官功能障碍等风险。对于健康成人,每日经膳食摄入Vit-C的参考摄入量为100mg/d,可耐受最高摄入量为2000mg/d。建议根据是否缺乏、疾病情况、血浆浓度等,进行科学合理补充。

病毒性心肌炎以自身免疫介导为主,大多数病例发生在婴儿和青少年,在常规治疗的基础上静脉注射一定剂量的Vit-C可有效提高治疗效果,缩短小儿病毒性心肌炎的疗程,明显改善临床症状、心电图表现和心肌酶水平,降低炎症指标,且安全性较高。推荐方案为儿童病毒性心肌炎常规治疗方案+静脉注射Vit-C(150~200mg/kg),但不宜每日2~3g长期静脉注射。

【推荐意见】

Ⅰ:Vit-C 是人体必需的微量营养素,对免疫系统有积极作用,对于因需求量增加、生理或病理因素致血浆 Vit-C 浓度降低的患者,补充合理剂量的Vit-C,可改善免疫功能,但不推荐健康人大剂量口服补充预防疾病。

Ⅱ:病毒性心肌炎儿童在常规治疗基础上,联合静脉注射 Vit-C 治疗,可改善免疫功能,缩短疗程,明显改善临床症状。

6.3 维生素 D

维生素D维生素 D(vitamin D,Vit-D)的作用早已不再局限于调节钙磷代谢和维护骨健康,其在一些慢性病、免疫相关疾病以及感染性疾病与炎症反应中的作用也越来越受到关注。Buondonno 等报道,与对照人群相比,罹患类风湿性关节炎等自身免疫病的人群 Vit-D有不同程度的缺乏, 与 Rodríguez-Carrio等的研究结果相似。卢婷的病例对照研究发现,Vit-D不同程度的缺乏是桥本甲状腺炎患者的重要特征。康璇等指出成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者 25-羟基 Vit-D[25(OH)D水平低于2型糖尿病患者。Quraishi等发现,患者住院前较低浓度 25(OH)D与发生医院获得性血行感染概率显著增加相关。樊慧苏等开展横断面研究发现反复社区获得性肺炎组婴幼儿 25(OH)D3和IgA水平显著低于单次社区获得性肺炎组及健康对照组。建议Vit-D缺乏的成年人应补充普通Vit-D2或Vit-D3制剂,使血清总25(OH)D 水平维持在30 μg/ (75nmol/L)以上。

Vit-D水平与免疫相关性和感染性疾病的关系日益受到重视,部分单中心、小规模的 RCT 研究探索了 Vit-D补充的治疗或辅助治疗效果,提示其具有免疫支持作用的潜力。一项回顾性研究发现Vit-D佐治特发性荨麻疹可减轻症状、增强常规抗过敏疗效。闫登科等的 RCT 研究提示Vit-D3辅助乙肝肝硬化代偿期治疗可更有效地抑制乙型肝炎病毒复制,骆宁等的研究也得到类似结果。王艳等开展的 RCT 研究发现,厄贝沙坦联合活性Vit-D治疗IgA肾病临床效果较好。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种反复发作的慢性胃肠系统炎症性疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD 患者通常有Vit-D 缺乏症,这和慢性肠道炎症影响Vit-D吸收、饮食摄入不足、肠道Vit-D损失增加、阳光照射不足等有关。由 Sharifi等进行的一项成人溃疡性结肠炎患者 的随机对照临床试验中,患者接受单次肌肉注射300000 IU的Vit-D3 ,90d 后与对照组相比,干预组血清25(OH) D3含量升至40 μg/L,炎症标志物血沉和CRP水平均下降,并降低了IFN-γ和TNF-α水平,反映了T细胞对Th1的分化减少和/或Th1细胞中炎症通路的下调。在 EI Amrousy 等的 RCT研究中,除了常规的IBD治疗外,IBD 患儿口服Vit-D32000 IU/d,持续6个月,与安慰剂组相比,Vit-D干预组的BD活动评分明显下降,炎症标志物,如红细胞沉降率、CRP、粪便钙蛋白和IL-2、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α水平也明显下降,因此建议 Vit-D缺乏的IBD患者补充 Vit-D 32000 IU/ d。

然而也有更多研究发现Vit-D补充对于上述疾病并没有显著益处。一项大型RCT 研究表明,婴儿每季度一次补充Vit-D3并不能有效降低肺炎发病率。另一大型RCT研究提示补充 Vit-D 未能降低Vit-D缺乏儿童结核感染的风 险。Brett等研究也表明, 增加Vit-D摄入量并不会给Vit-D充足幼儿的免疫功能带来额外优势。一项多中心RCT 研究提示,肺纤维化急性加重期给予单次大剂量 Vit-D3 和维持剂量治疗并未缩短到再次急性加重的间隔时间。Rolf 等研究发现,多发性硬化患者补充 Vit-D3 对其CD4+T 细胞 CD25表达并未产生影响,另一项研究也有类似结果。Bouillon 等认为,对Vit-D 充足人群来说,补充Vit-D并不能提供明显的健康益处,但这并不与先前的指南相矛盾,即应该预防或纠正严重Vit-D缺乏。Correale等的研究也支持这一观点,即在免疫性疾病治疗过程中纠正Vit-D不足可能是有益的。

【推荐意见】

Ⅰ:Vit-D具有维持机体正常免疫功能和降低感染风险的作用,机体缺乏时将影响体液免疫及细胞免疫的正常功能。对Vit-D充足者,建议每天保持一定的日照时长,并适量摄入富含Vit-D的食物以维持现有循环中的Vit-D水平。对 Vit-D缺乏的成年人,建议补充普通Vit-D2或Vit-D3制剂,使血清总25(OH)D水平维持在30μg/L(75nmol/L)以上。

Ⅱ:对于罹患免疫相关性疾病与感染性疾病者,特别是血清Vit-D水平充足的患者,尚未有足够的循证医学证据表明额外补充Vit-D能够提供更多的健康益处。

总结

综上,本文通过总结和归纳目前临床研究及应用较为广泛的六大类13种免疫营养素的循证证据,对其在特定疾病的临床使用进行了营养推荐,为医疗机构人员合理使用免疫营养素提供了重要的参考。随着国内外学者对免疫营养的研究热情的不断增高,未来将会有更多关于免疫营养素的临床研究证据呈现,这将极大地丰富免疫营养素的大家庭,对人类维护健康及疾病防治做出更多的贡献。

专家名单

共识顾问:范利( 解放军总医院) ;于建春( 北京协和医院)

共识主持:刘英华( 解放军总医院第一医学中心)

执笔专家:徐庆( 解放军总医院第一医学中心)

共识专家组成员( 按姓氏笔画排序) :

于淼(北京圣康华眼科医院);马文君(广东省人民医院);王炜( 解放军总医院第二医学中心) ;王斌( 深圳龙岗区中心医院) ;方玉(北京肿瘤医院);田甜(西安市大兴医院);冯丽君(浙江大学医学院附属邵逸夫医院);朱明炜(北京医院);华鑫(北京佑安医院);刘玲英(解放军总医院第四医学中心);刘鹿(解放军总医院第一医学中心);刘雅卓(大连大学附属中山医院);闫凤(西北大学附属医院);孙桂丽(南宁市第二人民医院);李冬云(解放军总医院第二医学中心);李苏宜(中国科技大学附属第一医院);李丽雅(解放军总医院第一医学中心);李惠子(火箭军特色医学中心);杨雪(解放军总医院第二医学中心);杨勤兵(清华大学长庚医院);肖凤仙(保定市第二中心医院);张永(解放军总医院第一医学中心) ;张碰( 武警贵州省总队) ;陈巧( 解放军总医院第三医学中心);林雅军(北京医院);赵霞(北京积水潭医院);饶志勇(四川大学华西医院);施海(西安市大兴医院);袁睿(解放军总医院第一医学中心);夏羽菡(宁夏医科大学总医院);唐云(解放军总医院第一医学中心);康红军(解放军总医院第一医学中心);滑丽美(联勤保障部队第 980 医院);谭荣韶(暨南大学附属广州红十字会医院)

统计指导专家:何耀(解放军总医院第二医学中心);曹丰(解放军总医院第二医学中心);刘淼(解放军总医院第二医学中心) ;赛晓勇( 解放军总医院研究生院) ;安鹏( 中国农业大学)

组稿

徐庆 教授

♢医学博士，科室副主任，主任医师，副教授

♢ 中国健康管理协会植物营养与健康分会秘书长

♢中国优生科学协会理事

♢中国营养学会临床营养分会委员

♢中国营养学会微量元素营养分会委员

♢中国营养学会首批免试注册营养师

主要研究糖、脂代谢与疾病营养。擅长围孕期及相关妊娠并发症、体重异常、围手术期及肿瘤放化疗、慢性代谢性疾病（如高血糖、血脂、高同型半胱氨酸等）及老年性痴呆等的营养治疗。

终审

刘英华 教授

♢ 医学博士，科主任，主任医师，教授，博士生导师

♢中国健康管理协会临床营养与健康分会会长

♢中国营养学会临床营养分会副主任委员兼秘书长

♢中国老年医学学会营养与食品安全分会副会长

♢中央及全军保健会诊专家

主要研究脂代谢营养的临床应用，擅长肥胖、高脂血症、胃肠肿瘤及老年/危重症患者营养治疗，在营养风险筛查、营养评估及营养制剂/功能性食品的临床应用等方面具有丰富的经验和临床实践。