甲亢补硒推荐药物吗女性（甲亢要吃补硒药吗）

陈莹,徐书杭

南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏省中医药研究院内分泌科，南京210028

摘要

儿童Graves病（GD）相对少见，目前临床上对其管理尚未统一规范化，治疗选择上仍存在争议。2022年欧洲甲状腺学会发布了《儿童Graves病管理指南》，对儿童GD的临床特点、诊断和治疗等进行了全面讨论，并与成人GD相比较，为临床医生提供了详细、可靠的指导。熟悉该指南中给出的诊断、循证治疗建议等对临床上儿童GD的规范化管理具有现实意义。

【关键词】Graves病；儿童；抗甲状腺药物；放射性碘治疗；手术

Graves病（GD）是儿童自身免疫性甲状腺疾病中较为常见的一种，在儿童中，甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）主要由GD引起，发病率约为0.02% （1/5000），儿童期GD占全年龄段所有GD病例的5%［1］。其发病率明显低于成人，好发于女性，儿童期各年龄均可发病。随年龄增加发病率升高, 青春期达到高峰。儿童GD的治疗方案与成人相同，包括抗甲状腺药物（ATD）、放射性碘（RAI）和甲状腺手术。但每种方法对儿童的益处和风险都不同，且儿童处于生长发育阶段，其治疗方案的选择和相关问题的处理对儿科内分泌医生来说需更加慎重和全面的审视。

目前临床上对儿童GD的管理尚未统一规范化，诊断与治疗的参数尚未标准化。为此，2022年1月，欧洲甲状腺学会（ETA）发布了儿童 GD的管理指南［1］（简称ETA指南）。指南通过文献检索对循证医学证据进行了评价，明确界定了推荐强度和证据质量。使用GRADE系统将推荐强度分为强、弱，证据质量分为高、中、低、极低4级。推荐强度反映了在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊。证据质量则反映了在多大程度上能够确信疗效评估的正确性。指南通过对推荐意见制定了证据级别和推荐强度标准，阐述了儿童GD的特点、诊断和循证治疗建议等（表1）。本文重点解读ETA指南的关键要素，并对儿童GD的规范性管理提出思考和建议。

1儿童GD的特点

近年来，儿童GD的发病率有所增加［2］。当与自身免疫性或遗传性疾病共存或合并自身免疫性甲状腺疾病家族史时，其发生率更高。儿童甲亢的症状和体征往往比成人更严重。ETA指南指出，除体重减轻、易怒、睡眠障碍等，还可观察到一些特定症状，如儿童期甲亢可导致生长加速、骨骼成熟和学习成绩下降。此外，甲状腺激素升高期间儿童出现焦虑、抑郁、异常行为的风险更高，导致临床上常出现延迟诊断。

2儿童GD的诊断

ETA指南推荐，所有疑似甲亢的儿童患者均应检测血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和促甲状腺激素（TSH）。同时，由于GD是甲亢最常见的病因，在诊断时还应检测抗TSH受体抗体（TRAb）和抗过氧化物酶抗体（TPOAb）。对于出现轻度甲状腺肿大且没有眼部表现的患者，必须区分GD和桥本甲状腺炎的甲亢期。在诊断仍不确定的情况下，如临床表现提示GD，但甲状腺相关抗体缺失，应在几周后复查；如仍没有甲状腺自身免疫的迹象，可考虑甲状腺超声、核素扫描和其他实验室检查。

3儿童GD的治疗

由于过量甲状腺激素对多器官和系统存在有害影响，ETA指南指出儿童GD需尽快治疗。偶发、进展性的“轻度”病例，包括临床和生化紊乱极小的亚临床甲亢，可监测一段时间以明确是否需要治疗。

3.1药物治疗 ATD治疗是大多数儿童GD的一线治疗选择，常用的ATD主要包括卡比马唑（CBZ）及其活性代谢物甲巯咪唑（MMZ）、丙硫氧嘧啶（PTU）。值得注意的是，早在2010年，美国食品和药物管理局就指出PTU不应用于儿童［3］。同样，ETA指南也强调，儿童GD的治疗不应使用PTU。有研究表明，与MMZ（CBZ）相比，PTU的肝毒性发生率更高，且最主要发生在儿童中［4］。据统计，在儿童中因PTU诱导的肝功能衰竭导致肝移植的风险约为1/2 000［5］。

ATD的起始剂量取决于体重、症状、体征和生化严重程度。考虑到治疗的安全性为第一位，儿童GD治疗中ATD起始剂量通常较低。指南推荐，ATD最佳起始剂量为MMZ 0.15~0.5 mg/kg，一天一次，若病情较严重，可适当增大ATD剂量。目前，临床上给予ATD治疗的方式主要包括剂量滴定法（DT）（表3）及阻断和替代疗法（BR）（表4）。DT推荐的起始剂量为0.15～0.3 mg/kg MMZ，可根据甲状腺功能调整。BR是指启动治疗时即采用足量ATD和左甲状腺素钠合用，一方面足量ATD可阻止大多数患者内源性甲状腺激素的产生，另一方面联合使用替代剂量可避免足量ATD引起的甲状腺功能减退症的发生。BR推荐的起始剂量为MMZ 0.3～0.5 mg/kg。当FT3降至参考范围内时，可用适合年龄和体重的替代剂量引入左甲状腺素钠。

目前，对于ATD治疗的最佳方案仍存在争议。已有研究比较了两种不同治疗方案的缓解率和有效性等，结果相互矛盾，但因BR涉及更高的ATD剂量，因此不良反应发生率较高［6］。因此，在大多数情况下，首选DT。2016年美国甲状腺学会指南也建议不应使用BR方案［7］。而最近一项研究发现，在BR治疗期间患者甲状腺功能控制更好，未观察到严重不良反应，且BR治疗方案延迟了RAI和手术治疗的时间［8］。未来还需开展更多更高质量的研究来进一步证实。

多数患者的甲状腺激素水平在前4周可显著改善，在前6周可恢复正常。目前ATD治疗的最佳持续时间仍未确定。研究显示，儿童GD治疗1.5~2.5年、2.5~5年和5~6年的缓解率分别为24.1%、31.0%和43.7%，随着ATD治疗时间的增加而增长［9-10］。增加ATD治疗后缓解可能性的因素包括年纪较大、女性、TRAb水平较低及ATD治疗持续时间较长等。因此，指南建议，ATD应至少服用3年，如患者缓解可能性较低，可延长至5年或更久。

与成人相比，儿童GD的ATD不良反应发生率更高。据统计，约15%的GD儿童在ATD（主要是MMZ/CBZ）治疗过程中出现至少一个不良反应［1］，包括轻微的过敏反应、皮疹等，通常短暂存在，多发生在治疗前3个月。严重的不良反应很少见，如胆汁淤积、肝细胞损伤等。因此，ATD的起始剂量应较低。尽管多项研究已证实，长期ATD治疗儿童GD有效且安全，但临床上仍应警惕长期服药导致的不良反应问题［9-10］。

ATD治疗期间应注意复查血常规、肝功能。如中性粒细胞计数低于0.5×109/L，则应停止ATD，并开始替代治疗；如中性粒细胞计数在(0.5~1.5)×109/L之间，应密切监测。治疗期间若出现转氨酶水平升高（超过正常上限的3倍以上），需停止ATD。对于出现严重中性粒细胞减少、严重肝功能不全或药物不良反应难以解除的患者，不建议继续ATD治疗。另外，指南特别强调，应告知患者或家属ATD的不良反应及停药指征等，如出现患者或父母不能准确识别ATD不良反应或依从性较差等情况，也可考虑其他治疗。

研究显示，30%～35%的儿童GD患者在进入缓解阶段后最终会复发［11］。指南建议，第一年停药后每3～4个月检查一次，第二年每6个月检查一次，此后每年检查一次。期间一旦怀疑复发，应立即检查甲状腺功能。TRAb对GD的复发具有较高的预测价值，随访期间应注意复查TRAb水平。如TRAb较高，通常疾病缓解可能性不大，此时不应停止ATD治疗。经过一个疗程ATD治疗复发的患者可选择恢复ATD治疗或根治性治疗。

GD的发生发展主要与免疫紊乱有关，B细胞与TSHR相互作用所介导的免疫反应一直被认为是GD发病的基础。因此，通过耗竭B淋巴细胞、破坏其活性、抑制其增殖活化、减少TRAb抗体的生成，或拮抗TSHR的作用，都能对GD的治疗产生积极作用。一些代表性药物如利妥昔单抗、iscalimab已在成人GD研究中显示出较好的疗效［11-12］。2022年的一项开放性、多中心、2期临床试验研究显示，在12个月的ATD治疗基础上辅助利妥昔单抗治疗可能会增加儿童GD患者缓解的可能性［13］。但目前相关免疫抑制剂在儿童GD中的研究仍相对较少，因此，指南中关于儿童GD的新型生物制剂未作推荐。

3.2根治性治疗

RAI和甲状腺全切除术已被证明是儿童GD患者的有效治疗措施，但目前对两种治疗方式的选择仍有争议。ETA指南对两种根治性治疗的适应证、禁忌证及优缺点做了比较。

3.2.1 RAI治疗RAI治疗以完全破坏甲状腺，防止复发为目的，未来有发展为甲状腺癌的可能。儿童的RAI治疗应重点关注年龄和剂量问题。ETA指南推荐，小于5岁的患儿应避免行RAI治疗；5～10岁仅在无法手术时推荐；10岁以上和青春期后儿童无RAI使用禁忌证。在剂量选择上，主要有固定剂量和计算剂量两种方法。尽管较高的剂量可增加RAI消融的成功率，但面临辐射暴露增加的问题。因此，为了增加RAI治疗的成功率，同时将过量的辐射暴露降到最低，指南建议通过超声评估甲状腺体积来计算131I剂量。但在儿童中，目前没有研究比较固定剂量和计算剂量的治疗成功率，对于通过甲状腺体积来计算剂量仍缺乏证据支持，因此，指南中推荐等级为弱推荐。

3.2.2甲状腺全切除术为减少麻醉和甲亢危象发生风险，术前应保持甲状腺功能正常，ATD治疗持续至手术当天。必要时予口服碘（每天3次，每次5～10滴卢戈氏液或1～4滴饱和碘化钾溶液）、β受体阻滞剂和糖皮质激素治疗。与成人相比，儿童GD术后的复发率和并发症发生风险更高。据报道，≥15岁、16～20岁和≥21岁GD患者术后5年的复发率分别为18%、10%和8%［14］。术后急性并发症包括一过性低钙血症、伤口感染和血肿，长期并发症包括喉返神经损伤和永久性甲状旁腺功能减退症，发生率均高于成人。其中术后一过性低钙血症尤为常见，一些成人研究表明，术前给予预防性钙和维生素D补充剂可降低术后低钙血症的发生率［15］，但目前在儿童中仍缺乏此类研究。因此，指南中对于术前补充维生素D来降低术后一过性低钙血症发生风险仅为弱推荐。

4儿童GO的治疗

与成人相比，儿童GO患者病情多较轻，经ATD治疗后改善明显，故ETA指南建议，对于眼部症状较轻且无炎症特征的患者首选随访观察，缺硒地区儿童可适当补硒。补硒已被证明对有轻度GO患者有益，可减少眼周软组织炎症，改善生活质量。但目前尚不清楚补硒是否对包括儿童在内的所有患者有效，以及是否仅在缺硒情况下有效。因此，指南中对于补硒治疗推荐强度仍较弱。尽管ETA指南指出，对于中重度儿童GO患者，也可使用静脉糖皮质激素治疗，但在儿童GO中的经验仍然很少，其安全性和有效性仍需进一步研究证实。另外，长期使用糖皮质激素可导致儿童患者体重增加、免疫抑制和生长发育不良等，因此，对于儿童的激素治疗多偏保守。

5患甲状腺癌的风险管理

研究发现，接受甲状腺切除术的成人GD患者的甲状腺癌发生率约为6.5%，且肿瘤表现得更具侵袭性［16］。尽管在成人GD患者中发现了关联，但报告的儿童数据很少。美国一项单中心数据显示，在32例接受甲状腺切除术的儿童GD患者中，7例患者伴有分化型甲状腺癌［17］。因此，由于缺乏足够的研究数据支持，ETA指南在关于儿童GD甲状腺癌风险管理方面均给予了弱推荐，但仍建议对于有甲状腺结节的儿童患者，可通过甲状腺超声检查进行评估，必要时可进一步行细胞学检查。

6儿童GD的预后

儿童GD的预后主要关注甲状腺功能的变化以及生活质量。总体来说，多数儿童的预后欠佳。由于持续的甲状腺自身免疫反应和TRAb对甲状腺的刺激，儿童GD患者需通过长期ATD治疗或根治性治疗后长期的甲状腺激素替代治疗来实现甲状腺功能正常，影响患者生活质量，对此指南中也强调应关注这类患者的心理健康，必要时提供额外支持。

7总结

儿童GD在临床上相对少见，但其症状和体征往往比成人更严重，危害性更大，一旦发现，需尽早治疗。尽管治疗方案与成人相同，但每种方法对儿童的益处和风险都不同。ATD通常是治疗的一线药物，但具有较低的缓解率及较高的不良反应发生率。RAI和手术伴有不同程度的复发率和并发症发生风险。在决定治疗方案时，应考虑患儿的年龄、临床状况及症状缓解的可能性，选择有效的治疗方法。在儿童GD的诊治和管理等方面，指南中推荐等级多为强推荐，但在RAI剂量、术前维生素D补充、患甲状腺癌风险管理等方面由于缺乏足够的循证医学依据，推荐强度较弱。因此，未来还需开展更多、更高质量的研究来进一步探索。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

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