硒代半胱氨酸产品编号(硒代氨基酸)

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硒-甲基硒代半胱氨酸的研究进展

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新型营养强化剂

L.硒.甲基硒代半胱氨酸的研究进展

刘建群,赵元,张锐,舒积成,张小平.

(1.江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室,南昌330004;

2.江西川奇药业有限公司,南昌330029)

摘要:L一硒一甲基硒代半胱氨酸是一种天然含硒氨基酸,具有防治癌症,抗氧化,

抗衰老,治疗心脑

血管疾病,解重金属毒等作用,已于2009年被卫生部批准为新型营养强化剂.现代

药理学研究表明不同形式

的硒具有不同的抗癌效果,L一硒一甲基硒代半胱氨酸被证明是有效的化学抗癌

剂之一.本文对L一硒一甲基

硒代半胱氨酸的来源,抗癌作用机理,测定方法及其应用进行了综述.

关键词:L一硒一甲基硒代半胱氨酸;营养强化剂;抗癌作用;研究进展

中图分类号:TS202.3文献标识码:A文章编号:1006—2513(2011)02—0152—05

ResearchprogressofL—Se—me廿1yIseIenOcysteine

asanewnutrientsupplement

LIUJian-qun,ZHAOYuan,ZHANGRui,SHUJi-cheng.,ZHANGXiao-ping

(1.KeyLaboratoryofModemPreparationofTCM,MinistryofEducation,

JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang,330004;

2.ChuanqiPharmaceuticalCompany,Nanchang,330029)

Abstract:Asanaturalselenium—containingaminoacid,L—Se—

methylselenocysteinehasmanyfunctionssuchas

antitumor,antioxidation,antiaging,curingcardiovasculardiseasesanddisintoxicationheav

ymetalandSOON.Ithas

beenapprovedtobeanewnutrientsupplementbytheministryofhealthin2009.Thedifferentf

ormofseleniumhasdif-

ferentanticanceractivitiesaccordingtomodempharmacologystudies.L—Se—

methyIselenocysteinehasbeenprovedto

beONeofthemosteffectiveanticanceragents.ThispaperprovidesareviewofL—Se—

methylselen0cysteine0fits

sources,anticancermechanism,determinationmethodandapplications.

Kewords:L—Se—

methylse1enocysteine;nutrientsupplement;antitumor;researchprogress

硒是人体必须的微量元素.硒缺乏可导致克

山病,大骨节病,心脏疾病,甲状腺机能减退及

免疫功能低下等疾病.降低血液中硒的水平可增

加患癌症风险,硒在预防肿瘤和放化疗中有着非

常明确的帮助作用.世界上有40多个国家和地区

缺硒,我国有1亿多人缺硒或低硒,患有或极易

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发生与缺硒有关的疾病.目前国内常用的补硒营

养强化剂有:硒化卡拉胶,富硒啤酒酵母,硒酸

收稿日期:2010—12—02通讯作者

基金项目:科学技术部科技型中小企业技术创新基金资助项目(09C26213601605).

作者简介:刘建群(1970一),男,教授,博士,主要从事中药活性成分研究.

钠,亚硒酸钠,硒代甲硫氨酸.研究表明有机硒

比无机硒更安全有效,尤其是甲基化硒,既有更

强的抗肿瘤作用,又有比无机硒酸盐更低的毒

性J.L一硒一甲基硒代半胱氨酸(结构见图1)

是一种天然含硒氨基酸,是第21种人体必须氨基

酸一硒代半胱氨酸的甲基化衍生物,为甲基硒的

重要前体物质,具有防治癌症,抗氧化,抗衰

老,治疗心脑血管疾病,解重金属毒等作用.与

亚硒酸钠和硒代蛋氨酸等现有补硒剂相比,L一

硒一甲基硒代半胱氨酸具有毒性小,补硒效果

好,抗癌生物活性强等优点J.L一硒一甲基硒

代半胱氨酸已于2009年被卫生部批准为新型营养

强化剂(食品添加剂新品种2009年第11号公

告),该新品种由本课题组研发,可广泛应用于

食品和医疗保健品等方面.

/OH

图1L一硒一甲基硒代半胱氨酸结构

1来源

1.1天然来源

1960年TreleaseS.F.等首次从美国黄芪中分

离得到L一硒一甲基硒代半胱氨酸3J.生长在富

硒地区的植物具有积聚L一硒一甲基硒代半胱氨

酸的能力,例如大蒜,洋葱,青花莱』,豆科植

物j,野生的韭菜等植物.富硒酵母中也含有

较高含量的L一硒一甲基硒代半胱氨酸.

1.2人工转化

人工转化的方法即利用生物将无机硒转化为

有机硒,主要包括微生物转化法,植物转化法和

动物转化法.利用这种方法产生有机硒,既可提

高硒的生理活性与吸收率,又可降低其毒性,有

利于机体吸收.

1.2.1微生物转化法

通过培养微生物使无机硒转化为L一硒一甲

基硒代半胱氨酸].主要的微生物有富硒真菌和

富硒酵母.利用富硒真菌主要是利用富硒食用

菌,在食用菌栽培基料中加入亚硒酸钠等无机硒

添加剂.富硒酵母即将酵母菌放人含有无机硒

(如NaSeO)的培养基中培养而制得.富硒酵母

食用安全,生物利用率高,能有效地提高动物或

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人体内的血硒水平,可作为一种硒营养添加剂,

用于开发生产富硒保健食品.

1.2.2植物转化法

主要是通过给植物根部施硒肥和叶面喷硒肥

来提高植物含硒量.例如将生菜,蒲公英,欧芹

和菊苣用含硒营养液培养41d 后,用酶将其水解,

其提取物中L 一硒一甲基硒代半胱氨酸占0.5%~

4.4%L8].生长在含有无机硒(硒酸钠和亚硒酸

钠)溶液培养介质中的小红萝b,其含有的总硒

中大于95%是硒代半胱氨酸,硒蛋氨酸和L 一硒

甲基硒代半胱氨酸.富硒大蒜在癌症化学预

防方面是一种极好的饮食硒资源,将在含硒培养

液中培养的大蒜通过HPLC—ICP—MS 分析,可

检测到其中含有L 一硒一甲基硒代半胱氨酸_】.

1.2.3 动物转化法

通过动物进行硒的转化,主要是通过饲料中

加入硒,使动物产品的有机硒含量增加,部分有

机硒形式为L 一硒一甲基硒代半胱氨酸.采用该

法可生产富硒肉,蛋,奶,禽产品等J.

1.3 化学合成

目前化学合成方法主要有氯丙氨酸二硒化钠

法,叔丁氧基酰基保护丝氨酸法,甲硒醇钠取代

氯丙氨酸法,利用仪一氨基丙烯酸衍生物法以及

利用酶法拆分制备光学纯硒一甲基硒代半胱氨酸

的方法.

1.3.1 氯丙氨酸二硒化钠法

首先将氯丙氨酸与二硒化钠反应生成硒代胱

氨酸,然后用金属钠/液氨(一70~C)还原裂解,

再用碘甲烷烷基化得硒甲基硒代半胱氨酸.该法

涉及超低温和活泼危险金属钠,反应条件苛刻,

工艺设备要求高.

1.3.2 叔丁氧基酰基保护丝氨酸法

在三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下,叔丁

氧酰基丝氨酸与偶氮二甲酸二酯反应生成B 内

酯,然后与甲硒醇或其盐反应生成叔丁氧酰基保

护的硒甲基硒代半胱氨酸,最后脱保护得硒甲基

硒代半胱氨酸.该法工艺冗长,产品收率低,原

料丝氨酸和保护试剂昂贵,生产成本高.

专论综述

1.3.3 甲硒醇钠取代氯丙氨酸法

用甲硒醇钠取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中

的氯,得硒甲基硒代半胱氨酸.该法氯丙氨酸原

料价格高,生产成本高¨.

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1.3.4 利用0/.一氨基丙烯酸衍生物法

首先通过甲硒醇或甲硒醇盐水溶液与Or.氨基

丙烯酸衍生物发生加成反应生成B 一甲硒基一

氨基丙酸衍生物,然后将B 一甲硒基一仅一氨

基丙酸衍生物中的酯化合物经碳酸氢钠或氢氧化

钠或氢氧化钾水解皂化,盐酸或硫酸酸化得其羧

酸化合物,再将其中的N 一酰基用盐酸或硫酸加

热水解脱去得B 一甲硒基一仅一氨基丙酸盐酸盐

或硫酸盐,最后用氨气或三乙胺中和得硒一甲基

硒代半胱氨酸.该法具有合成路线简单,产率

高,成本低等优点.

1.3.5 利用酶法拆分制备光学纯硒一甲基硒代半

胱氨酸的方法

在氢氧化钠水溶液中,将混旋硒一甲基硒代

半胱氨酸用乙酸酐乙酰化,盐酸等酸化得混旋N

乙酰一硒一甲基硒代半胱氨酸.然后在一定的

pH,反应温度,酶用量,底物和钴离子浓度条件

下,将混旋N 一乙酰一硒一甲基硒代半胱氨酸用

猪肾酰化酶I 拆分得光学纯L 一硒一甲基硒代半

胱氨酸和N 一乙酰一D 一硒一甲基硒代半胱氨酸,

最后将N 一乙酰一硒一甲基硒代半胱氨酸用盐酸

加热水解,氨水等中和得光学纯D 一硒一甲基硒

代半胱氨酸.该法具有操作方便,成本较低等优

点,是一种适合工业化生产光学纯硒一甲基硒代

半胱氨酸的方法.

2 抗癌机理

2.1 诱导细胞凋亡

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸能有效地诱导肿

瘤细胞凋亡,半胱氨酸蛋白酶对其诱导凋亡是必

需的.TaehoKim等巧的研究发现,L 一硒

甲基硒代半胱氨酸具有抑制细胞增殖,减少前

列腺特异性抗原分泌,诱导前列腺癌细胞凋亡的

作用.Thompson 和Sinha_l 钊发现使用L 一硒一甲

基硒代半胱氨酸作用细胞后,细胞频繁凋亡.最

初可探测到的分子凋亡体征出现在抑制DNA 合成

的高峰期之后的8~12h.

2.2 抑制细胞增殖

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸对多种鼠乳腺肿

瘤细胞系具有抑制增殖作用,研究表明其影响肿

瘤细胞周期的S 和Gl 阶段,并且很可能依赖其

代谢形态一甲基硒化物水平¨.

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2.3 抗氧化作用

谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—Px)是公认

的具有抗氧化作用的体内含硒酶,研究资料显

示充足的GSH—Px 有助于防止癌症,心脏疾病

和病毒感染.机体细胞在进行有氧作用时,氧

经呼吸链旁路反应可产生活性氧,包括自由基

如0,HO,HO0 和非自由基含氧物HO:,

ROOH 等,这些物质能引起遗传物质(如DNA)

的损伤,因而可能导致癌症的发生.GSH—Px

可控制引起蛋白质,细胞和细胞器膜及DNA 损

伤的过氧化氢和氧自由基的水平,从而起到抑

制肿瘤发生的作用.L 一硒一甲基硒代半胱氨酸

可提高GSH—Px 含量,增强抗氧化作用,从而

起到防止癌症作用_1 卜J.

2.4 通过体内代谢产生具有化学预防或抑癌作用

的硒化合物

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸体内代谢产物与

其抗癌及毒性作用有关,其具有抑制癌症作用的

代谢产物是甲硒醇.L 一硒一甲基硒代半胱氨酸

在低浓度时对体外培养的癌细胞抑制作用不明

显,但在体内,通过形成甲硒醇则具有很强的抑

制癌症作用.这是因为体外培养的细胞中缺乏产

生甲硒醇的B 一裂解酶和类似的活性酶181,B 一

裂解酶和类似的活性酶广泛存在于人和动物的组

织中,它们可将目标硒的前体物质在靶细胞中激

活产生甲硒醇.

3L 一硒一甲基硒代半胱氨酸的测定

刘建群等¨采用HypersilC 柱液相色谱测定

了分别以一氨基丙烯酸和仅一氨基丙烯酸甲酯

为原料与甲硒醇钠加成合成的硒一甲基硒代半胱

氨酸的含量,结果表明以仅一氨基丙烯酸甲酯为

原料的工艺合成的硒一甲基硒代半胱氨酸纯度较

高.潘红阳等..采用柱前衍生反相高效液相色谱

紫外检测测定了富硒脱水菜心中的L 一硒一甲

基硒代半胱氨酸的含量.张明等建立了液相色

谱串联质谱法测定青花菜中L 一硒一甲基硒代半

胱氨酸含量的方法.HPLC—ICP—MSH,法

是检测各种样品中L 一硒一甲基硒代半胱氨酸含

量的常用方法.

4L 一硒一甲基硒代半胱氨酸的应用

膳食硒的低水平摄入对人体健康有潜在的威

胁,仅靠天然食品中的硒不足以满足人体的正常

需要.要保证人体的健康以及防治相关疾病,就

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应当有充足的硒的摄入,通过摄取足够的硒来预

防多种疾病的发生显得尤其重要.因此开发富含

有机硒的食品作为补硒营养源已成为国内外食品

科技研究热点.

卫生部公布的营养强化剂新品种L 一硒一甲

基硒代半胱氨酸标准如下.

名称:L 一硒一甲基硒代半胱氨酸L—se—

methylselenocysteine(L—SeMC).

功能:营养强化剂

(1)L 一硒一甲基硒代半胱氨酸的使用范围

和使用量

(2)生产工艺:以一乙酰氨基丙烯酸甲酯

和甲硒醇钠为主要原料,经加成,酶法拆分制得

的L 一硒一甲基硒代半胱氨酸.

(3)性状:外观为白色粉末状或颗粒状固

体,具蒜样气味.易溶于水,微溶于甲醇,熔点

174~176(分解).

(4)技术要求

项目指标

含量(以L—SeMC 计)/(%)

比旋度(水溶液)

砷(以As 计)/(ms/kg)

重金属(以Pb 计)/(ms/kg)

水分/(%)

pH(1%水溶液)

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸硒具有解毒重金

属的作用,这是因为硒和金属有很强的亲和力,

是一种天然的对抗重金属的解毒剂.它在生物体

内与重金属相结合,形成金属一硒一蛋白质复合

物(络合物)而使金属排泄解毒.

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸具有抗肿瘤作用.

它可抑制肝癌HepG2 细胞增殖,诱导其凋亡,降

低癌细胞的恶性程度.L 一硒一甲基硒代半

胱氨酸对体外培养的人食管癌EC109 细胞和乳腺

癌MDA—MB 一231 细胞的增殖有抑制作用…_2.

5 展望

L 一硒一甲基硒代半胱氨酸具有防治癌症,

抗氧化,抗衰老,治疗心脑血管疾病,解重金属

毒等多种生物活性,与现有补硒营养强化剂相

比,L 一硒一甲基硒代半胱氨酸具有毒性小,补

硒效果好,防治癌症活性强等优点.作为第三代

补硒营养强化剂和广谱抗癌剂,今后必将在食品

和医疗保健品等方面发挥重大作用.

参考文献:

[1]裴小娟,苏敏,田东萍.硒一甲基硒代半胱氨酸对人食管癌

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