子宫内膜癌需要补硒吗（子宫内膜癌可以吃硒片吗）

*文中提及仑伐替尼特指乐卫玛®

子宫内膜癌发病率居中国女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，且呈上升趋势。其总体预后较好，但晚期患者往往预后不佳，寻求更佳治疗策略一直是临床重点。基于KEYNOTE-146和KEYNOTE-775研究出色的数据结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗这一“王炸组合”分别于2021年7月和10月获美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗子宫内膜癌，2021年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会《子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）》推荐“王炸组合”用于治疗不存在MSI-H或dMMR，并且前次系统治疗后进展的晚期子宫内膜癌。

为此，本报特别邀请中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授进行专访，阐述子宫内膜癌诊疗现状与进展，点评仑伐替尼联合免疫治疗疗效，指导学科未来发展方向。

吴小华教授专访视频

精准打击

子宫内膜癌进入靶向和免疫治疗新时代

Q1：请您简要介绍2021年晚期子宫内膜癌的治疗进展，及我国晚期子宫内膜癌的诊疗现状。

吴小华教授：子宫内膜癌为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%，居女性最常见的恶性肿瘤第四位。近年来，子宫内膜癌的发生率呈上升并有年轻化趋势。总体上FIGO Ⅰ期或Ⅱ期患者的５年生存率可超90%，预后较好；但子宫内膜癌术后的复发或转移仍是影响患者生存率的重要因素，仍有20%~30%的晚期（FIGO Ⅲ或Ⅳ期）患者，其５年生存率不足30%，占子宫内膜癌死亡患者的一半以上。目前晚期子宫内膜癌的治疗以手术为主，辅以放疗、化疗或激素等系统治疗，一线方案主要为紫杉醇联合卡铂的化疗，客观缓解率（ORR）约40%~62%，总生存期（OS）约13~29个月。如何进一步改善晚期子宫内膜癌患者的预后仍然是目前的临床难点。

随着精准医疗的快速发展，靶向治疗和免疫治疗已成为各大瘤种的研究热点，2021年晚期子宫内膜癌的诊疗进展也是主要集中在靶向治疗和免疫治疗方面。如2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的帕博利珠单抗在经治微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）晚期子宫内膜癌的KEYNOTE-158研究长期随访结果、抗血管生成靶向TKI仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗既往至少接受过一线含铂药物治疗的晚期/复发子宫内膜癌患者的KEYNOTE-775研究等；及2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的内分泌联合靶向（阿那曲唑联合mTOR抑制剂Vistusertib）治疗激素受体阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者的VICTORIA研究、新型免疫药物Dostarlimab单药治疗dMMR实体瘤的GARNET研究、Dostarlimab±尼拉帕利治疗复发性子宫内膜癌的Ⅱ期研究、贝伐珠单抗联合卢卡帕利治疗复发性子宫内膜癌或宫颈癌的Ⅱ期研究等。

总体来说，基于生物标志物的精准治疗，免疫、靶向、放化疗等治疗手段的排列组合为晚期子宫内膜癌系统治疗的方向。在如此多新型药物扑面而来的时候，我们还是需要为如何制定个体化最优诊疗策略而努力。

数据为证

重磅研究显示“王炸组合”卓越疗效

Q2：中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会《子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）》推荐仑伐替尼+帕博利珠单抗联合方案用于治疗，晚期或复发性子宫内膜癌、不存在MSI-H/dMMR、没有手术或放疗治愈的可能性、并且在前次系统治疗后进展的患者。请您分享相关循证医学依据。

吴小华教授：仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗子宫内膜癌的两项重大临床研究为KEYNOTE-146研究和KEYNOTE-775研究。

KEYNOTE-146为一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签的单臂研究，旨在评估仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合方案对某些实体瘤患者的效果。其中子宫内膜癌队列入组了108例（包括11例MSI-H/dMMR患者，94例非MSI-H/dMMR患者，3例患者不可评估）既往接受不超过二线化疗且有可测量病灶的晚期子宫内膜癌患者。患者入组后，每日口服20 mg仑伐替尼，每三周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，直到疾病出现进展或者有不可耐受的不良反应。

KEYNOTE-146研究结果显示，中位随访18.7个月后，在经治患者中，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗24周ORR达38.0%，其中MSI-H/ dMMR亚组ORR高达63.6%，非MSI-H/dMMR亚组ORR达 36.2%。截至数据分析，经治患者的总ORR达38.9%，疾病控制率（DCR）为84.3%，中位缓解持续时间（DoR）为21.2月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位OS为16.7个月。该研究结果表明，联合方案用于治疗复发子宫内膜癌，不仅在MSI-H/dMMR患者中疗效显著，而且在非MSI-H/dMMR患者中的疗效也优于帕博利珠单抗单药治疗。

KEYNOTE-775研究为一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，比较了仑伐替尼和帕博利珠单抗与医生选择的治疗方案（多柔比星或紫杉醇周疗）用于既往至少接受过一线含铂药物治疗的晚期/复发子宫内膜癌患者的疗效和安全性。该研究在827名晚期子宫内膜癌患者中进行，所有患者均曾接受过至少一种基于铂的化疗方案，包括新辅助和辅助治疗。

KEYNOTE-775研究结果显示，与化疗相比，仑伐替尼和帕博利珠单抗治疗使错配修复功能完整（pMMR）患者中位PFS时间延长2.8个月，复发或死亡风险降低40%；中位OS时间延长5.4个月，死亡风险降低32%；ORR提高15.2%。而对于整体患者人群，中位PFS时间延长3.4个月，复发或死亡风险降低44%；中位OS时间延长6.9个月，死亡风险降低38%；ORR提高了17.2%，达32%。该研究进一步证实仑伐替尼和帕博利珠单抗可改善包括pMMR在内的全部子宫内膜癌患者的预后。

基于仑伐替尼与帕博利珠单抗联合方案的优异疗效，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）分别于2021年7月及10月批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于既往接受系统治疗后出现进展的子宫内膜癌患者，但获批人群不同，FDA获批的是非MSI-H/ dMMR人群，而EMA获批的是全人群，即不论MMR状态如何都可以使用此联合疗法。

“乐”动免疫

抗血管生成TKI联合免疫治疗协同增效

Q3：除了子宫内膜癌，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合方案在多种癌种中均有所突破，如肝癌、肾癌、胃癌等。请您从帕博利珠单抗和仑伐替尼的作用机理分析，该联合方案在多癌种取得出色疗效的原因。

吴小华教授：首先，仑伐替尼与帕博利珠单抗从不同的机制发挥抗肿瘤的作用。其中，仑伐替尼是卫材公司研发并生产的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制血管内皮生长因子蛋白受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的活性，它还能抑制其他与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的激酶活性。帕博利珠单抗为PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1通路，从而激活T淋巴细胞，增加机体免疫系统发现和对抗肿瘤细胞的能力。

同时，越来越多的临床前研究显示抗血管生成药物与PD-1抑制剂具有协同效应，仑伐替尼与帕博利珠单抗联合机制可能为仑伐替尼通过阻断VEGFR1~3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1~4），增加抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞的比例和降低多个免疫检查点的表达来阻断负向免疫信号。另一方面，PD-1抑制剂可以恢复免疫支持的微环境并促进血管正常化。此外，受益于血管正常化，药物递送的效率也相应提高，因此可以使用较小剂量的PD-1抑制剂，从而降低不良事件的发生风险。

“乐”无止境

扩大联合方案受益人群

Q4：目前，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合方案在多领域的临床研究正如火如荼地进行着。请您从高屋建瓴的角度谈谈该联合方案的未来探索方向，谈谈您对此的期待。

吴小华教授：仑伐替尼与帕博利珠单抗的联合方案已经改变了子宫内膜癌、肝癌、肾癌的临床实践，为晚期恶性肿瘤患者带来了希望。未来该联合方案的探索还是应该从进一步扩大受益人群入手。

其一，目前仑伐替尼联合帕博利珠单抗在子宫内膜癌中主要推荐用于≥2线治疗，而在肝癌、肾癌等领域，仑伐替尼联合帕博利珠单抗已经成为标准一线治疗方案，临床应用丰富。据悉，目前仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期子宫内膜癌的Ⅲ期临床研究（LEAP-001研究）正在开展，预计入组720例患者，将纳入中国人群，我们期待这种去化疗的模式在晚期子宫内膜癌一线治疗中取得好的结果，为患者带来切实获益，延长患者生存的同时，改善患者生活质量。

其二，正在进行中的LEAP系列临床研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期实体肿瘤）还将进一步探索该组合在多个癌种中的疗效，布局广泛，包括肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。让我们拭目以待，期待这类“免疫药物+抗血管生成靶向药物”组合早日造福更多肿瘤患者，尤其是生存预后相对较差的那些患者，将肿瘤治疗带入抗血管靶向联合免疫治疗的去化疗新时代！

“乐”力同心

共促子宫内膜癌学科发展

Q5：请您结合临床实践，分享子宫内膜癌的诊疗经验。您认为为进一步提高我国子宫内膜癌患者的预后，仍需从哪些方面努力？

吴小华教授：复旦大学附属肿瘤医院收治的妇瘤患者中，子宫内膜癌患者占比并不大，但大多为复发/转移的晚期患者。对于其治疗，首先是手术要做到R0切除，保证完全切除肿瘤病灶；其后，根据患者病情个体化推荐接受晚期一线化疗，或者参与相关药物临床研究。此外，对于早期子宫内膜癌患者，尽量进行保留生育功能的治疗，这也是我们开展临床研究的重点之一。

《“健康中国 2030”规划纲要》提出到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%，包括子宫内膜癌。为助力该目标的早日实现，未来我们需要在以下方面进一步聚力。

首先，提高子宫内膜癌患者的早期诊断、早期治疗率。第二，我国医疗资源分布不均，各地临床医生水平参差不齐，作为中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员，我对此深有体会，专委会有责任、有义务对基层医生进行同质化培养，进一步提高我国临床医生对晚期子宫内膜癌的诊疗水平。第三，在临床研究方面，通过开展基础研究明确子宫内膜癌的发病因素及机制，从而预防子宫内膜癌的发生，降低子宫内膜癌发病率；也需要在分子分型、治疗策略方面开展更多研究，进一步提高子宫内膜癌的精准个体化诊疗。为此，2021年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会联合中华医学会病理学分会、国家病理质控中心共同编写了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》，以规范我国子宫内膜癌分子诊断，助力精准治疗。第四，在国家层面，期待能够加快临床研究证实的优效药物的适应证审批，及纳入医保，造福我国患者。

后记：“乐”动免疫，仑伐替尼联合帕博利珠单抗为晚期子宫内膜癌带来了新希望，在肝癌、肾癌治疗中也大展身手。LEAP系列临床研究正如火如荼地进行着，期待随着越来越多循证数据的发布，仑伐替尼与免疫治疗的联合能在多瘤种中不断突破，为广大肿瘤患者带来生存和生活质量的获益。