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鉴别继发性IgAN无捷径，知识储备很重要！

随着IgA肾病（IgAN）在我国流行态势增加，临床上也愈加重视这一疾病。这种以肾小球系膜区IgA异常沉积为特点的肾病虽然被许多同行所熟知，但对于病因的鉴别诊断缺乏关注。通常“IgA肾病”都与“原发性肾病”挂钩，然而对于存在系统性疾病的患者而言，同时出现IgA免疫复合介导肾脏损伤之后，即定义为“继发性IgA肾病”。

对原发和继发的IgA肾病进行病因鉴别，关系到患者治疗响应和预后等重要方面。在中国医师协会肾脏内科医师分会2021年学会年会暨中国工程院医药卫生学部肾脏病前沿会议上，复旦大学附属中山医院丁小强教授带来了精彩的相关分享。

横看成岭侧成峰：看似一样，实则不同！

我国IgAN诊治指南指出，IgAN诊断首要重点为明确是否存在继发性疾病。继发性IgAN与原发性IgAN在组织表现上并无显著差异，因此鉴别继发性IgAN的基础是严谨的临床分析、详尽的病史采集和完善的体格检查，在此基础上全面排查继发性病因，关注病程中症状、体征和实验室检查的变化，才能减少继发性IgAN的误诊和漏诊。

IgAN是基于组织免疫病理的诊断，而形态学表现相似的背后往往隐藏着巨大的差异。

从发病机制而言，原发性IgAN的发病主要有4个过程：

①IgA1分子糖基化异常；

②半乳糖缺陷IgA1分子可形成多聚体，或与抗异常IgA1的IgG抗体结合，形成循环免疫复合物；

③沉积于肾小球系膜区；

④导致炎症反应和系膜损伤。

而继发性IgAN的发病机制则有所不同，主要有3方面引起了人们的关注：

①遗传与环境的诱因；

②肝脏疾病与粘膜炎症的患者常见IgAN；

③循环IgA免疫复合物和系膜IgA沉积中发现许多饮食和微生物抗原。

正常的IgA免疫应答包括3个步骤，即暴露于抗原、B细胞在T细胞的帮助下合成IgA、清除循环中含有IgA的免疫复合物。一旦免疫应答失调，血清中出现过量致病性IgA时，致病性IgA的粘膜表型则会造成负面影响，并且这种致病性IgA与占据系统免疫部位的黏液刺激有关。

也正因于此，IgA免疫系统与继发性IgAN发展成相关疾病之间也存在相互的关系（图1），总而言之：导致继发性IgAN的病因与IgA合成增多以及清除减少有关。

图1.IgA免疫系统与继发性IgAN发展成相关疾病之间的相互关系

远近高低各不同：这么多种继发性IgAN的病因，如何鉴别？

可见，完全鉴别原发性和继发性IgAN需要大量的临床知识储备才能够做到抽丝剥茧、真相大白。目前，已知可以导致IgAN的继发性病因纷繁多样，如表1所示。

表1.常见导致继发性IgAN的病因

在初步对继发性IgAN病因进行储备后，临床上遇到需要鉴别的IgAN患者时，医生应当仔细询问病史，包括肾脏以外的系统性症状、近期感染史、职业和既往史等，并对包括皮肤、关节、淋巴结以及肝脾在内的组织器官进行全面的体格检查。

辅助检查方面，除了关注血象、免疫学结果（自身抗体、补体、免疫球蛋白、冷球蛋白、类风湿因子、免疫固定电泳）以外，还需要关注肝炎以及其他肝炎性标志物，如结核感染T细胞斑点试验等。必要时，还应进行甲状腺功能以及影像学等检查。

而在这一切的尽头，肾活检病理也很重要，根据病理表现决策是否需要排查继发性因素、关注特定抗原和评估抗体免疫荧光染色等。

不识庐山真面目：继发性IgAN到底还有多少秘密？

目前为止，人们并没有全部了解许多疾病，包括继发性IgAN。在2020年的一份案例报告中[1]，作者发现了半乳糖缺乏性IgA1特异性地参与了原发性IgAN地发病机制，通过免疫荧光染色发现了半乳糖缺乏IgA1的特异性单克隆抗体（KM55），KM55在原发性IgAN中显示出特异性阳性，或可作为鉴别原发性与继发性IgAN的标志物。

有研究提示[2]，Gd-IgA1单克隆抗体或可作为鉴别的重要手段，但该结论尚待进一步验证。然而鉴别继发性IgAN的新手段依旧有限，因此仍需掌握临床常见的继发性IgAN与原发性IgAN的鉴别要点。

紫癜性肾炎

在继发性IgAN中，过敏性紫癜导致的紫癜性肾炎是继发性IgAN的最主要类型（儿童尤甚）。紫癜性肾炎与原发性IgAN的光镜表现类似，但是活动性病变较原发性IgAN更为常见，如系膜增生节段加重突出、出现更多的新月体、袢坏死等，罕见表现甚至可见膜增生性肾炎伴基底膜双规轨形成。而从临床表现上，原发性IgAN无皮肤表现，紫癜性肾炎则有特征性的紫癜性皮疹，不过须谨记的是皮肤紫癜往往出现在肾性表现或其他内脏紫癜之后。

感染相关IgAN

感染相关IgAN容易被误诊为原发性IgAN或急性感染后肾小球肾炎，常见于老年人和糖尿病患者，发病前常有感染史（内脏/皮肤/关节等），一般潜伏2-4周。此类患者病原检测一般可见链球菌、皮肤以及深部金葡菌感染，临床可见血尿、蛋白尿、急性肾损伤以及低补体血症和高血压。

与典型的急性感染后肾小球肾炎相比，感染相关IgAN的临床病程相似，但病理表现为IgA沉积的弥漫性毛细血管内和/或系膜增生性肾小球肾炎，并可伴有C3、Ig沉积，IgA主要沉积于毛细血管壁上，电镜下可见特征性的上皮下“驼峰状”致密沉积。

此类继发性IgAN需要强调病毒性肝炎继发性IgAN，虽然机制不明确，但是诊断依据相对清晰：血清肝炎标志物阳性、肾脏受累、肾活检出IgA沉积外可见HBV或HCV抗原以及除外其他继发性病因。

风湿免疫系统疾病继发IgAN

许多风湿免疫系统疾病均可累及肾脏，容易出现不同程度的血尿、蛋白尿和肾损害，此类患者肾穿刺活检可见IgAN相似的病理表现（表2）。鉴别时可见此类继发性IgAN患者有多系统受累，一些特异抗体呈阳性也具有提示意义。

表2.常见风湿免疫疾病的肾活检病理特点

粘膜炎症性疾病继发IgAN

溃疡性结肠炎和克罗恩病与IgAN相关的报道近年来增多，有研究表明炎症性肠病合并的肾损害中，IgAN是最常见的一种，并且可以在炎症性肠病活动或缓解后都可以出现[3]。此外，乳糜泻也容易继发IgAN，但这种继发性IgAN免疫荧光通常没有C3沉积。

肝脏疾病继发IgAN

在肝移植病例中，9%-25%的患者肾活检可见IgAN。其发病机制可能与免疫复合物或多聚IgA生成过多，同时肝脏清除能力下降有关。肝病相关肾损伤的肾脏病理类型复杂，肾小球损伤以IgAN最为常见，而新月体形成和肾小管间质病变比例高，免疫荧光染色可见肾小球系膜区IgA阳性，偶尔也可见IgG和IgM阳性。此类患者肾脏损害症状轻且发病晚，因此可对肝硬化病史的患者密切随访尿检和肾功能变化，必要时以肾脏穿刺活检进行临床指导。

肿瘤继发IgAN

目前可见个案报道中消化道肿瘤、肺癌和淋巴癌继发IgAN，大多数患者表现为镜下血尿，偶尔肉眼血尿、蛋白尿和肾功能不全。虽然肿瘤继发IgAN表现隐匿，无典型症状，但是建议全面筛查。然而，确诊肿瘤继发IgAN后，治疗应当以原发病为主、为先。

总结

继发性IgAN常见病因包括过敏性紫癜、慢性感染、自身免疫性疾病、慢性肝病、粘膜炎症以及肿瘤等，鉴别诊断应当从详细病史、全面体检、针对性检查以及最重要的肾穿刺病理几个主要方面入手。目前新近研究进展认为半乳糖缺乏IgA1特异性单克隆抗体KM55或可作为鉴别原、继发性IgAN的重要标志物，但这一结论仍需进一步证实。

参考文献：

[1]Lee M, Suzuki H, Kato R, et al. Renal pathological analysis using galactose-deficient IgA1-specific monoclonal antibody is a strong tool for differentiation of primary IgA nephropathy from secondary IgA nephropathy[J]. CEN Case Reports, 2021, 10(1): 17-22.

[2]Suzuki H, Yasutake J, Makita Y, et al. IgA nephropathy and IgA vasculitis with nephritis have a shared feature involving galactose-deficient IgA1-oriented pathogenesis[J]. Kidney international, 2018, 93(3): 700-705.

[3]Ambruzs J M, Walker P D, Larsen C P. The histopathologic spectrum of kidney biopsies in patients with inflammatory bowel disease[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2014, 9(2): 265-270.

本文首发：医学界肾病频道