桥本甲减补硒的作用（补硒桥本）

审核：陈雪银 陈建明

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一、药理毒理

甲状腺功能在孕期发生生理适应性改变，即便是正常孕妇，这种改变也是成功妊娠的重要先决条件。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4~6周，以后逐渐升高，直至妊娠16~20周达到稳定状态，持续至分娩。胎儿甲状腺功能在妊娠第3个月结束时开始有功能，在此之前，胎盘和胚胎完全依赖于母体甲状腺激素的支持。

临床甲状腺功能减退（甲减，CH）增加不孕、流产、产科并发症和胎儿神经系统发育异常风险。亚临床甲状腺功能减退（亚甲减，SCH）是指促甲状腺素（TSH）高于正常上限而游离甲状腺素（FT4）水平正常，多见于20～40岁左右的育龄期女性。对于不孕女性，SCH是否增加妊娠的不良结局，与SCH是否会进展至CH及甲状腺自身抗体阳性有很大关系。

由于甲状腺功能筛查指标简单、可靠，干预药物左甲状腺素（L-T4）经济有效、安全、成本效益比高，所以建议普遍筛查妊娠期甲状腺疾病，不推荐常规检测甲状腺自身抗体。但对不孕及计划妊娠的女性，如反复检测TSH＞2.5mU/L或存在其他甲状腺疾病的风险因素时可以进行检测。甲状腺自身抗体一般指的是抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺激素受体抗体(TRAb)。其中，TPOAb和TGAb是桥本氏甲状腺炎的标志物，而桥本氏甲状腺炎是导致SCH和CH的主要病因之一。因此对于SCH的患者一般都要筛查TPOAb、TGAb以明确病因诊断。TPOAb和TGAb阳性的女性，常合并其他系统性疾病，如各种结缔组织病，不排除是这些疾病而不是TPAOb、TGAb本身与妊娠不良事件有关。

有活性的甲状腺激素为三碘甲状腺原氨酸（T3）和四碘甲状腺原氨酸（甲状腺素，T4）的L型，T3是有生物活性的激素，起效快，有效期短，T4是T3的低效前体激素。胎儿发育依赖母体充足的T4水平，而不是T3水平，因此L-T4是备孕和妊娠期CH、SCH女性的首选药物。L-T4活性相当于生理甲状腺素，生物利用度40%~80%，血浆蛋白结合率99%，半衰期根据甲状腺功能不同，甲状腺功能正常时半衰期为144~168h，CH时半衰期延长，甲亢时缩短。因此，CH患者口服L-T4要7~8周后血药浓度才能达峰，同理，停药后8周左右L-T4作用才会消失。TSH稳态可能需要8周或更长时间来调整剂量。血液中T4浓度没有昼夜变化，所以L-T4每天1次服用。美国食品与药品监督管理局（FDA）将左甲状腺素定为妊娠期A类药物。

L-T4的作用非常广泛，故治疗应根据临床症状和实验室检查结果进行个体化应用、定期监测和调整剂量。SCH和CH女性，妊娠期应首选L-T4治疗，且一旦确诊妊娠应尽早服用，不论是CH还是SCH，都应尽早将血清TSH控制在2.5mU/L以下。有报道妊娠期应增加30%~50%的L-T4的剂量，以免首次产科就诊时发生初期低甲状腺素血症，此后，根据临床症状和血清TSH值调整L-T4剂量。

L-T4治疗一般不会出现不良反应。如果超过个体的耐受剂量或者过量服药，特别是治疗开始时剂量增加过快，可能出现甲亢临床症状，包括：心动过速、心悸、心律不齐、心绞痛、头痛、肌肉无力、痉挛、潮红、发热、呕吐、月经紊乱、假脑瘤、震颤、坐立不安、失眠、多汗、体重下降和腹泻等，通常在减少用量或停药数日后，上述症状消失。对部分超敏患者，可能会出现过敏反应。L-T4推荐一次性服用，如出现不良反应者可以分多次服用。

胎盘只允许有限的甲状腺激素通过。L-T4不易透过胎盘，一般不会致畸或出现胎儿毒性，在妊娠期无需停药。

二、围孕期左甲状腺素的使用及有效性

建议治疗不孕和反复流产的妇女TSH控制在0.1-2.5mU/L以下备孕比较重要。CH患者在甲状腺功能达标3个月后再妊娠，理想的目标TSH上限切点值为1.2~1.5mU/L，孕期坚持L-T4治疗。妊娠早期诊断CH的TSH切点值为TSH4要兼顾TSH水平和TPOAb。妊娠期未经治疗的SCH增加不良妊娠结局，随着TSH水平升高，TPOAb和（或）TgAb阳性进一步增加TSH>2.5mU/L时发生流产的风险。妊娠期未经治疗的SCH可能导致后代运动发育指数和智力发育指数下降，但是服用L-T4干预对后代智力的益处证据不足，但仍建议对妊娠期SCH给予L-T4治疗，而且要强调根据TSH水平、TPOAb是否阳性选择不同的治疗方案：

用药建议

0.1mU/L4治疗，应常规监测。TSH4治疗，不需要监测。

2.5mU/L4治疗，起始剂量25~50μg/d，控制TSH

TSH值正常、FT4降低、TPOAb正常，T2、T3期的单纯性甲状腺素血症不推荐L-T4治疗，T1期考虑治疗。

TSH>4.0mU/L，不论TPOAb阳性还是阴性，疑似或确诊妊娠，尽快给予L-T4治疗，起始剂量50~100μg/d，控制TSH

甲状腺功能正常但TPOAb阳性的反复流产患者，权衡利弊，如果治疗，L-T4起始剂量25~50μg/d。有条件者可选择含硒制剂200μg/d，甲状腺中含有丰富的硒，有迹象显示缺硒可以降低TPOAb的滴度，但需警惕长期补硒可能增加罹患2型糖尿病的风险。

辅助生殖女性，在超促排卵前、后1~2周检测甲状腺功能。L-T4的应用能够防止妊娠后SCH向临床CH的发展，而低剂量L-T4治疗（25~50μg/d）风险较低，所以推荐对患有SCH不孕及反复流产的拟妊娠妇女、给予L-T4治疗，起始剂量为25~50μg/d。

甲状腺功能正常的孕妇在孕期应预防性补碘。患有慢性甲状腺炎但非SCH孕妇孕期也应接受L-T4治疗。

甲状腺功能降低是否导致不孕或反复流产有争议。TPOAb阳性通常会检测出CD56+NK细胞、CD19+/CD5+细胞和Th1细胞占主导地位，可能这些免疫异常一方面直接导致反复流产，另一方面导致TPOAb阳性，TPOAb阳性日久不治导致SCH、CH，而SCH合并TPOAb、CH与反复流产相关。甲状腺抗体阳性并不是一种独立疾病，而是在免疫细胞异常基础上病程进展的一个重要环节，病程可在妇产科走向不孕或反复流产，这种走向随着甲状腺功能降低程度的增加，机率也逐渐增加。因此接受L-T4治疗不孕、反复流产效果差的患者，应考虑回归到免疫治疗。

用药调整

服用L-T4有两个很重要：即开始服用时的剂量和尽快达标很重要。从低剂量开始，每2~4周增加剂量，直到足剂量。SCH及反复流产患者，权衡利弊，起始剂量25~50μg/d；TSH>4.0mU/L，L-T4的起始剂量50μg/d；TSH>8.0mU/L，L-T4的起始剂量75μg/d；TSH>10.0mU/L，L-T4的起始剂量100μg/d。然后根据临床症状、TSH水平调整L-T4剂量。

妊娠期甲状腺激素需求增加，50%~70%的CH妇女要在孕期增加30%~50%的药物剂量。具体调整的速度、程度及更换药物应该根据临床症状、实验室检查TSH结果及个体差异确定，不是每个孕妇都要调整L-T4剂量。备孕女性，月经周期推迟或疑似妊娠，应尽快增加L-T4剂量。妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期CH相同。妊娠期CH患者L-T4起始剂量50~100μg/d，TSH水平可能在1个月内下降，正在接受L-T4治疗的临床CH患者，一旦发现妊娠，立即每周增加L-T4的2d的剂量。常规L-T4剂量，在孕5周开始增加剂量约30%，即25~50μg/d。开始剂量25~50μg/d，在孕中期增加剂量约40%~50%。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。严重临床CH的患者在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量。妊娠期诊断的SCH，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用L-T4，在产后6周评估血清TSH水平，合并TPOAb阳性更易继续接受L-T4治疗。临床CH在产后应继续接受治疗，并于产后6周复查TSH，如果是妊娠期诊断的CH，产后L-T4剂量可恢复到非妊娠状态，如果是桥本氏甲状腺炎，L-T4剂量可能高于妊娠前。

用药监测

L-T4的服药方法首选早餐前1h，其次为睡前、早餐前30min、餐时。与其他药物和某些食物的服用间隔应＞4h。妊娠合并CH非常容易被妊娠混淆，CH患者疑似或确诊妊娠后，建议间隔半个月复查TSH及FT4，补充甲状腺激素重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4~6周的时间，所以治疗初期，每4~6周测定血清TSH及FT4以调整药物剂量，使TSH及FT4尽快达标，减少CH对妊娠及胎儿的不良影响。甲状腺功能正常但甲状腺抗体阳性女性在妊娠近30周至少检测1次TSH及FT4。有反复流产史女性，在孕7-9周至少应检测1次TSH。

分娩后L-T4剂量应调整至孕前水平，并在产后6周时重新评估甲状腺功能。

三、哺乳期用药

服用L-T4可以母乳喂养，餐前服用者餐后即可哺乳。即便使用高剂量L-T4，哺乳时分泌到乳汁中的浓度也不足以导致婴儿发生甲亢或抑制TSH分泌情况。产后CH期持续治疗6~12个月后，L-T4开始逐渐减量，如果正在哺乳，暂不减少L-T4的剂量。

四、围孕期服用左甲状腺素治疗的禁忌

（一）服用左甲状腺素绝对禁忌证

1.对L-T4过敏者。

2.患有未经治疗的肾上腺功能不全、垂体功能不全、甲状腺毒症、甲状腺自律、冠心病、心绞痛、动脉硬化、高血压。

3.急性心肌梗死、急性心肌炎、急性全心炎。

4.非甲状腺功能减退性心力衰竭、快速性心律失常。

（二）服用左甲状腺素相对禁忌证

1.肥胖但甲状腺功能正常时服用L-T4可能会引起严重反应。

2.心脏病患者服用L-T4剂量应减少50%，并更缓慢的增加剂量。

3.对乳糖不耐受患者慎用或禁用，或换用不含乳糖的其他L-T4药物。

（三）服用左甲状腺素药物相互作用

1.L-T4可降低抗糖尿病药物的降糖作用，因此联合用药时需要监测孕妇血糖水平，适当增加胰岛素的剂量，L-T4可能会增加糖尿病症状。

2.L-T4可取代抗凝药物与血浆蛋白结合，增加抗凝作用，易引起出血，因此联合用药时需监测凝血指标。

3.抗疟药可降低L-T4的作用，升高TSH水平。

4.服用L-T4全身麻醉时有发生严重高血压和心动过速的报道。

5.铁盐能减少L-T4吸收。

6.非甾体抗炎药治疗期间会出现假性T3、T4降低，但TSH基本不受影响。

7.接受雌激素治疗时需要增加L-T4剂量，而与雄激素联合应用时需要降低L-T4使用量。

8.继发的甲状腺功能减退症，服用L-T4前需明确原因，必要时进行糖皮质激素治疗。

9.早发性卵巢功能不全患者如甲状腺功能减退和骨质疏松风险增加时，应避免服用超生理剂量L-T4，并严密监测甲状腺功能。

10.对于长病程或严重的甲状腺疾病，服用L-T4时开始用小剂量，缓慢增加至足量。

11.L-T4不宜与抗甲状腺药物联用，可能会导致胎儿甲减。

12.消化不良者影响L-T4吸收，需要增加剂量。

参考文献：

中华医学会生殖医学分会第四届委员会.不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2019,39(8):609-621.

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中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(2):167-180.

童荣生,李刚,陈岷.激素类药物的合理应用[M].北京,人民卫生出版社,2016:298-303.

赵霞,张伶俐.临床药物治疗学妇产科疾病[M].北京,人民卫生出版社,2016:86-89.

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