桥本补硒含量高食物（桥本氏补硒）

营养因素对桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体滴度的影响本文来源：万会娜, 张国玉, 万红, 等. 营养因素对桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体滴度的影响[J]. 中国全科医学, 2022, 25(17): 2152-2158.（点击文题查看原文）

桥本甲状腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT）是临床常见的甲状腺疾病，又名桥本病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎。近年来，HT的发病率持续升高[1]。HT起病缓慢，主要表现为甲状腺弥漫性、对称性肿大及甲状腺自身抗体〔主要指甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）〕明显升高。HT早期患者的甲状腺功能正常或呈短暂性亢进，但最终可导致甲状腺功能减退（甲减）[2]。临床治疗HT的标准方法是左甲状腺素（L-T4）终生替代治疗[3，4]，但该疗法无法消除HT相关的并发症，严重影响患者生活质量[5]。因此寻找在治疗HT的同时改善患者预后的更好治疗方法已成为临床亟待解决的重要问题。

临床对HT的研究已超一个世纪，但仍无法明确其发病机制。目前研究认为，HT的发生、发展受遗传易感性、环境及免疫功能紊乱等多种因素影响[6]。HT的临床诊断主要参照患者甲状腺自身抗体（尤其是TPOAb和TgAb）滴度、促甲状腺激素（TSH）滴度及临床生化指征（如甲状腺超声）。HT患者的TPOAb、TgAb滴度升高时，甲减的发生率也随之增加。因此TPOAb、TgAb不仅在HT的诊断中发挥着重要作用，还与HT的预后有较大关联。对于妊娠期妇女，双抗体升高预示其产后甲状腺炎发病率和永久性甲减发病率升高[7]。临床标准疗法仅能缓解HT的相关症状，降低TPOAb、TgAb滴度，但不能从根本上治愈疾病。本文通过检索治疗HT的相关文献、荟萃分析、临床研究及综述等，总结既往研究得出硒、碘、铁、维生素等营养因素及体质量对TPOAb、TgAb滴度有影响的结论，从而分析营养因素对HT治疗的潜在临床获益，以期提高HT临床疗效，改善患者预后。

1补硒

甲状腺代谢过程中有多种硒酶参与，包括谷胱甘肽过氧化物（GPX）酶，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO1、DIO2、DIO3），硫氧还蛋白还原酶等。有活性的硒酶可去除甲状腺中多余的过氧化氢，因此硒蛋白可保护甲状腺免受过氧化氢和炎症的侵害。WU等[8]推测硒的保护作用与GPX3的抗氧化特性有关，同时和硒的抗炎和免疫调节潜能有关。

目前临床普遍认可将补硒作为一种辅助治疗手段用于HT的标准疗法，但对于补硒治疗HT的疗效却存在较大争议。研究表明，低硒饮食会诱使HT患病率上升[9]，国内一项针对陕西省6 000余人的甲状腺疾病患病率的研究结果也证实了该结论[8]。PIROLA等[10]和WANG等[11]的研究证实，在补硒治疗4、6个月后，患者TPOAb滴度降低，且补硒促进了患者甲状腺功能的恢复。近期一项荟萃分析结果显示：对于HT患者，无论是否使用L-T4治疗，补硒（200 μg/d）均可降低TPOAb、TgAb滴度，但相关作用机制尚未明确[12]。临床试验发现，补硒有抗炎作用，硒代蛋氨酸抑制淋巴细胞白介素2（IL-2）、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，伴随血浆C反应蛋白（CRP）水平降低，并与TPOAb滴度降低有关[13]，因此可能与治疗和预防HT的临床获益有关。在分子水平上，经观察大鼠甲状腺滤泡细胞系FRTL5模型发现，硒可促进细胞生长和增殖，并可通过TNF-α拮抗机制抑制细胞凋亡[14]，此结果支持”纠正硒缺乏会导致明显细胞效应”的结论，因此补硒可能为HT患者的临床治疗带来潜在获益。国内一项随机对照研究也表明，在预防HT进展方面，L-T4和硒的联合治疗比单用L-T4治疗具有更好的效果[15]。

在单用硒补充剂治疗方面，ESPOSITO等[16]研究表明，接受L-硒代蛋氨酸治疗6个月后的患者TPOAb滴度变化不明显，说明短期补硒对治疗HT效果不明显。一项荟萃分析表明，已接受L-T4治疗的患者在接受补硒治疗后TPOAb滴度在第3、6、12个月均有降低，TgAb滴度仅在第12个月降低；此前未接受L-T4治疗的患者在接受补硒治疗后TPOAb滴度仅在第3、6个月降低，TgAb滴度仅在第3个月降低，且患者不良反应发生风险增加[17]。因此，单用硒补充剂治疗HT患者的疗效证据不足。

在甲状腺功能改善方面，一项针对轻、中度缺碘妊娠期患者的临床研究表明，低剂量补硒可改善TPOAb阳性患者甲状腺功能[18]。丹麦一项干预期为5年的临床试验结果显示，随着补硒剂量的增加，TSH和游离甲状腺素（FT4）的浓度有所降低，但降幅很小：补硒剂量每增加100 μg/d，血清TSH降低0.066 mU/L，游离甲状腺素降低0.11 pmol/L[19]。MANTOVANI等[20]研究表明，妊娠期HT患者补硒治疗6个月后，虽然其TPOAb滴度明显降低，但对甲状腺激素分泌影响不大。

总体来讲，多项研究结果表明补硒治疗可降低HT患者的TPOAb滴度，补硒治疗或可成为有效的HT辅助治疗方式[10，11，16，18，19，20]（表1），并且由于饮食习惯差异，我国东北到西南区域为缺硒地带[21]，应格外关注此区域内HT患者的基础硒状态。补硒剂量可结合患者的血浆基础硒浓度、年龄、环境、疾病发生情况等综合考量。从安全性角度来讲，虽然硒是人体必需的微量因素，但摄入过量也会对机体产生毒性作用。硒的剂量和许多不利风险存在U型关系[22]，最常见的硒过量表现为患者指甲增厚、毛发脱落，肢端麻木甚至偏瘫，但尚无严重不良事件报告。一般认为，每日200 μg为补硒的安全剂量。对于未能得出相似结论的研究，其可能与研究设计、患者筛选（不同国家与地区的人群基础硒摄取差异）等多种因素有关。目前，一项高质量的随机对照试验—CATALYST研究正在开展中，有望为临床提供更多参考[23]。

表1 补硒对HT患者影响的临床研究

发表年份第一作者研究类型样本量研究方案治疗持续时间检测指标主要结果

2015a

WINTHER[19]

RCT

124/122/119/126

100 μg富硒酵母vs 200 μg富硒酵母vs 300 μg富硒酵母vs安慰剂

5年

TSH，FT3，FT4

TSH和FT4随硒剂量增加而降低；6个月与5年间无明显差异

2016a

PIROLA[10]

RCT

96/96

83 μg SeMet vs无治疗

4个月

TSH，T3，T4，TPOAb

补硒可促进正常甲状腺功能恢复

2016a

MAO[18]

RCT

115/114

60 μg硒酵母vs安慰剂

妊娠第12~35周

轻度至中度缺碘孕妇的TPOAb，TgAb，TSH

低剂量补硒对轻中度妊娠期缺碘患者TPOAb无影响，可改善TPOAb阳性患者甲状腺功能

2017a

ESPOSITO[16]

RCT

38/38

166 μg SeMet vs安慰剂

6个月

TSH，T3，T4，TPOAb，TgAb

短期补硒在HT中无效

2018b

WANG[11]

RCT

181/183

200 μg硒酵母vs安慰剂

6个月

TPOAb，基因分型

补硒后TPOAb滴度明显降低，且受基因分型影响

2019b

MANTOVANI[20]

RCT

23/26

83 μg SeMet vs安慰剂

6个月

妊娠期HT患者的TPOAb

补硒后TPOAb滴度明显降低，但对甲状腺激素无影响

注：a表示所有患者使用左甲状腺素（L-T4）治疗，b表示部分患者使用L-T4治疗；HT=桥本甲状腺炎，RCT=随机对照试验，TSH=促甲状腺激素，FT3=游离三碘甲腺原氨酸，FT4=游离甲状腺素，SeMet=硒代蛋氨酸，T3=三碘甲腺原氨酸，T4=甲状腺素，TPOAb=甲状腺过氧化物酶抗体，TgAb=甲状腺球蛋白抗体

2适碘

碘是人体必需的一种微量元素，其能够促进甲状腺激素的合成，适碘指满足人体正常生理活动的适宜碘量。碘摄入不足会导致结节性甲状腺肿的发生风险增加，碘过量则同样会导致HT发生风险增加，有研究表明碘充足地区的HT患者比碘缺乏地区更常见[24]。碘摄入过量对自身免疫性甲状腺功能减退和甲状腺抗体水平升高具有更大的影响[25]，原因可能为：（1）高碘化甲状腺球蛋白（Tg）具有很强的免疫原性，可能会触发甲状腺的免疫反应[26]；（2）碘过量可能会增加细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，诱发甲状腺细胞的浸润和炎症等[27]。故最好避免给HT患者补充较高剂量的碘剂。

临床在治疗HT患者时需特别注意碘用量，在限制患者碘摄入的同时还需保障其量足以使机体发挥正常功能。HT患者在日常饮食中应避免食用海带、紫菜等高碘含量食物，尤其应注意海藻等含碘量较高的中药。健康成人的日推荐碘摄入量为150 μg，怀孕和哺乳期人群的日推荐碘摄入量为250 μg[26]。

3铁纠正[28]

甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺细胞中的一种血红素蛋白，其与血红素结合后被激活并参与甲状腺激素的合成。血红素的组成中含铁元素，因此合成甲状腺素也需要充足的铁，缺铁会导致甲状腺功能障碍。动物模型研究表明，体内铁元素不足会降低TPO的活性，进而减少甲状腺激素的产生[29，30]。机体内足量的铁可维持最佳的甲状腺功能。

较多女性在妊娠后期常伴不同程度的贫血。YU等[31]研究表明，缺铁可能是孕妇和非妊娠患者低甲状腺素血症的独立危险因素；机体铁存储量与促甲状腺激素水平呈负相关，与甲状腺激素呈正相关，优化铁存量可提升甲状腺功能。YU等[31]研究还发现，铁缺乏的3 340例孕妇和1 052例非妊娠妇女的FT4均明显低于铁充足的妇女。缺铁可能是诱发HT患者甲减的一项独立危险因素，亚临床甲减的HT患者血清铁浓度通常较低，且与健康对照组相比，该类患者缺铁性贫血的患病率更高。2项针对并发缺铁性贫血和亚临床甲减的患者的随机对照试验发现，铁与L-T4的联合治疗对改善铁状态的效果比单用铁治疗更有效[32，33]。

SOLIMAN等[34]在一项针对25例芬兰妇女的研究中发现，在只接受了L-T4治疗的HT患者中，有30%~50%存在因缺铁引起的甲减；接受L-T4治疗并持续补充口服铁剂6~12个月后，三分之二的患者甲减症状得以改善（血清铁蛋白均由

4维生素D水平调控

4.1维生素D水平与HT的关系

HT患者维生素D缺乏或不足的患病率明显高于健康人群[35]，BOZKURT等[36]研究提示，维生素D在HT的发生和/或发展至甲减的过程中具有潜在作用。一项针对304例患者的研究显示，在调整了可能影响TPOAb存在的因素（年龄，性别和体质指数）后，自身免疫性甲状腺疾病组中血清25-羟维生素D3〔25（OH）D3〕与TPOAb滴度呈负相关，即25（OH）D3水平是自身免疫性甲状腺疾病患者TPOAb存在的独立影响因素[37]。UNAL[38]等研究发现，254例新诊断的HT患者和27例毒性弥漫性甲状腺肿（GD）患者的25（OH）D3水平低于124例健康对照者（PP=0.025，0.003）。MUSCOGIURI等[39]研究了168例老年患者（平均年龄82岁）后发现，维生素D缺乏症患者的自身免疫性甲状腺炎发生率明显升高（P=0.002），但与TgAb滴度无显著相关性（P=0.25）；国内一项针对妊娠期HT患者的研究也表明，HT患者的25（OH）D3水平明显降低[40]。MAZOKOPAKIS等[41]为验证维生素D与HT发病机制及临床治疗的相关性进行了一项包含218例HT患者的临床探索，结果发现85.3%的患者患有维生素D缺乏症，在口服维生素D3（1 200~4 000 U/ d）4个月后，维生素D缺乏症患者血清TPOAb滴度明显降低，提示补充维生素D可能有助于提高HT患者的治疗效果。但维生素D在HT发病机制中的作用尚未明确，可能与维生素D受体基因多态性相关[42]，也可能与被激活的维生素D3能反向抑制适应性免疫系统、促进免疫耐受有关[43]。MANSOURNIA等[44]研究认为，血清25（OH）D3水平每增加5 μg/L，罹患HT的风险就能降低19%。因此若发现有患者处于维生素D缺乏状态，则应对此类患者进行甲状腺疾病预筛，以降低其患病风险。

一项随机双盲安慰剂对照研究表明，在维生素D缺乏组口服维生素D3（50 000 U/周）3个月后，TgAb滴度和TSH水平明显降低，但抗TPOAb滴度降低程度无统计学意义[45]，因此尚不能认为补充维生素D能够缓解HT患者的病症。此外也有研究未能得出维生素D与抗体滴度存在相关性的结论[46]。维生素D与HT治疗相关性临床研究详见表2。

表2 维生素D与HT治疗相关性临床研究

发表年份第一作者入组患者样本量主要目的主要结果、结论

2013

BOZKURT[36]

甲状腺功能正常HT vs新诊断HT vs对照组

180/180/180

评估HT和健康人群的维生素D状态

HT组的维生素D水平明显低于对照组。维生素D缺乏症的严重程度与HT的持续时间，甲状腺体积和抗体滴度相关

2014

SHIN[37]

AITD vs非AITD

111/193

评估维生素D和抗甲状腺抗体的关系

AITD组TPOAb与维生素D水平呈负相关；维生素D水平是影响AITD患者TPOAb存在的独立因素

2014

UNAL[38]

HT vs GD vs对照组

254/27/124

研究甲状腺自身抗体与维生素D之间的关系

维生素D水平与甲状腺抗体滴度之间呈负相关

2015

MAZOKOPAKIS[41]

HT

186

评估补充维生素D3是否有益于维生素D缺乏症伴HT患者治疗

持续补充维生素D 4个月后，血清抗TPO水平明显降低

2016

MUSCOGIURI[39]

老年患者

168

研究AITD与老年人低维生素D的关系

维生素D与TPOAb和FT3相关性明显，而与TgAb、TSH和FT4无相关性

2018

夏伟[40]

HT vs对照组

102/80

评估妊娠期HT患者维生素D水平及影响因素

妊娠期HT患者维生素D水平明显降低，提示维生素D可能参与了妊娠期妇女HT的发病

2019

CHAHARDOLI[45]

维生素D组vs对照组

21/21

研究维生素D对女性HT患者循环甲状腺自身抗体和T4、T3、TSH的影响

维生素D组抗TgAb和TSH明显降低，抗TPOAb无明显减少，血清T3和T4水平未发生明显变化；补充维生素D有助于减轻HT患者的症状

注：AITD=自身免疫性甲状腺炎，GD=毒性弥漫性甲状腺肿，TPO=甲状腺过氧化物酶

研究表明，维生素D缺乏症与HT发病机制、甲状腺功能下降和自身免疫性有关[47]。考虑到维生素D补充剂的低成本和更小的不良反应，可以在必要时监测HT患者维生素D水平并及时补充，同时每月监测钙和25（OH）D3的水平，但维生素D缺乏的判定标准、治疗剂量及治疗时长尚无统一标准，还需更多研究证实[48，49]。

4.2补充维生素D与补硒的协同作用

补充维生素D和硒均可使HT患者的TPOAb和TgAb滴度降低，尤其是对缺乏维生素D的患者效果更明显[50，51]，两者可协同增效、降低甲状腺自身抗体的滴度，其机制可能为硒和维生素D对氧化还原过程或在炎性细胞调节中发挥作用的酶具有增效作用。研究发现，有机硒会增加一种维生素D类似物的1α-羟基化作用，因此硒对维生素D活化有刺激作用[52]。此外，维生素D对T淋巴细胞的抑制作用与外源性左甲状腺素类似，可能会增强硒代蛋氨酸的淋巴细胞抑制作用[53]。肌醇也可增强硒代蛋氨酸对HT和亚临床甲减患者甲状腺抗体滴度的影响[54]，二者联合使用具有协同作用，推测维生素D和硒剂联用降低HT患者甲状腺抗体的机制与肌醇和硒剂联用相似。相关研究表明，维生素D与硒剂联合使用对甲状腺自身免疫的抑制程度大于任一单独药物[55]，因此临床中可结合HT患者的硒水平及维生素D水平进行补硒和补维生素D的联合治疗法。

5预防肥胖

肥胖是一种慢性多因素疾病，主要特征为脂肪过多[56]。研究表明肥胖患者易患HT，这可能与瘦素水平相关[57]。高瘦素水平的HT患者，其血清瘦素水平与Th17细胞数量呈正相关。国外一项临床试验结果显示，HT患者的TPOAb、TgAb均与其腹部肥胖程度有一定关联，而与甲状腺功能无显著相关性[58]，说明肥胖可能是诱发HT的病因之一。国外一项涉及35 488例成年患者的研究发现：患者年龄每增长10岁，体温便降低0.021 ℃，老年患者体温最低；甲状腺功能减退与较低的体温相关（P=0.01），TSH的平均水平与体温呈线性关系；较高的温度与体质指数（BMI）增加相关〔+0.002 ℃·kg-1·（m2）-1，P肥胖导致甲减的可能原因是：肥胖患者需要较肥胖前更高水平的TSH以刺激甲状腺分泌甲状腺激素，而长期高水平TSH的刺激会使甲状腺超负荷分泌甲状腺激素，进而导致甲减的发生。一项系统评价和荟萃分析表明，肥胖与甲状腺功能减退的风险增加明显相关（PP=0.048）[61]，提示通过控制膳食缓解肥胖可改善患者甲状腺功能。

6小结

本文通过总结既往研究中硒、碘、铁及维生素D等营养因素对降低TPOAb和TGAb抗体滴度的影响，发现在治疗HT患者时可通过对硒、碘、铁及维生素D等营养因素的适当调控及干预降低患者TPOAb和TGAb抗体滴度，有利于提高HT的整体治疗效果。临床在治疗HT时，不仅需要考虑硒剂治疗，还应兼顾患者碘摄取量、维生素D缺乏情况、有无伴缺铁性贫血（或仅血清铁蛋白浓度过低）及肥胖等。当发现HT患者同时伴有低血清铁蛋白情况时，可在补硒的同时纠正患者缺铁情况，可能会明显提高整体疗效；HT患者若同时伴有肥胖症状，则患者体质量减轻后，硒剂治疗的效果可能会更优。

从证据等级来看，临床尚不能将循环甲状腺自身抗体滴度的降低作为决策的基础，但抗体滴度的升高与甲状腺组织受损的相关性无可置疑[62]。目前临床普遍认可将循环TPOAb和TgAb滴度作为疾病活性的替代标志用于临床疾病诊断和预后。鉴于既往大部分研究的样本量偏低，且探索的过程中部分研究未分层分析相关的合并影响因素，故未来在开展补硒治疗HT的高质量临床研究时应更多地开展多中心、大样本、有效的随机、双盲、安慰剂对照研究，同时也要注意记录受试者基础甲状腺自身抗体滴度和不同疾病阶段的抗体滴度以及相关病史等。排除其他相关因素如碘摄入量、维生素D的状态、血清蛋白铁状态和肥胖等，可能更有助于阐明疗效。

以”硒””碘””铁””维生素D””肥胖””桥本甲状腺炎”为关键词，检索PubMed、中国知网自建库至2020-12-30的相关文献。纳入标准：（1）内容涉及硒、碘、铁及维生素D在桥本甲状腺炎中的调控及作用的研究；（2）硒、碘、铁及维生素D在桥本甲状腺炎的发生和治疗方面的最新研究进展。排除标准：重复及与主题不相关的文献。根据纳入与排除标准，最终纳入相关文献62篇。

本文无利益冲突。

参考文献略。