6月婴儿微量元素参考值（婴儿微量元素检测标准）
阅读文章前，让我们先看一个图片：
图1：肠病肢端皮炎，来源于《中国当代儿科杂志》
患儿的上手背、双足背均可见片状红斑，大片糜烂面，部分红斑上附着干燥性鳞屑。这样难看的皮肤病变易对孩子的身心造成打击。她到底怎么了？
2022年9月，李珂瑶等[1]在《中国当地儿科杂志》报道了此例患儿，女孩，11岁，因发现四肢及腔口（口周、 眼周、肛周等皮肤与黏膜交界的部位）部位皮疹10年余就诊。曾多次前往医院就诊，病情反复。
患儿9岁的弟弟也有类似病史和皮疹。经过相关实验室检查，最终依据基因检测结果患儿及其弟弟存在基因纯合突变所致的肠病肢端皮炎（AE）。
这种基因致病性突变，导致微量元素锌的吸收障碍，但本患儿微量锌浓度测定为：4.82 μg/mL （参考值4.8-9.3 μg/mL），处于参考值范围内，这是为何？补锌治疗会有效吗？我们先学习AE为何种疾病，再来分析为何患儿的锌浓度处于正常范围。
小儿AE
肠病肢端皮炎（AE）是缺锌的临床表现。通常，这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，但更多情况下是营养不良或吸收不良状态的结果。在任何情况下，发生在婴儿期和儿童期的体征和症状总是包括口周皮炎和肢端皮炎，它们可以有不同的原始形态表现，这反映了血浆锌水平和时间的长短。
大约三分之一的病例中有典型的三联征：口周炎和肢端皮炎、腹泻和脱发。易怒、行为改变和其他神经系统紊乱，以及复发性感染和无法茁壮成长，可能会混淆诊断。有研究[2]发现91%的患者有腹泻，98%的患者有脱发，96%的患者有指甲营养不良，100%的患者有皮炎。
充足的锌补充可以迅速改善症状和体征。
AE是由于锌铁调控蛋白（ ZIP ）中间的 SLC39A4 基因功能缺失引起。SLC39A4基因被发现编码一种溶质载体蛋白，称为人锌/铁调节转运蛋白（hZIP4）[3]。因其缺失从而限制了小肠中hZIP4转运体的锌吸收，导致十二指肠和空肠中的锌吸收不足，引起一系列症状和体征。
微量元素锌在人体作用
锌是人体必需的微量元素。它是许多金属酶和转录因子的组成部分，是一种重要的细胞内介质，在所有组织的生长和发育过程中起着关键作用，特别是皮肤，会影响伤口愈合、组织修复及免疫功能等[4]。
锌通过减少自由基和防止脂质过氧化来稳定细胞膜。它是正常免疫功能、伤口愈合和生育能力所必需的。
锌在体内的转运，依赖锌转运体 （ZnT）、锌铁调控蛋白 （ZIP）。ZnT 和 ZIP 均能与重金属锌结合，共同参与锌的转运。ZnT负责将锌从细胞质运输到细胞外或其他细胞内。而ZIP能将锌转运至细胞内，增加细胞质中的锌水平。
除ZnT和ZIP外，小的胞质蛋白也被称为金属硫蛋白，在锌的稳态调节中也起着不可或缺的作用。
ZnT、ZIP 和金属硫蛋白均能根据机体需要，结合和释放锌，积极参与调节锌的水平，在机体锌稳态中发挥着重要的作用[1]。
SLC39A4基因被发现编码一种溶质载体蛋白，称为人锌/铁调节转运蛋白(hZIP4)。这种蛋白质控制锌在各种细胞类型的质膜上的摄取，包括肠道。蛋白hZIP4将锌离子从细胞外部或细胞内细胞器腔内运输到细胞质中，在细胞质中其他新合成的蛋白质可以利用锌离子[5]。
微量元素锌的补充
未经治疗的典型肠病肢端皮炎患者通常在出生后的头几年死亡。他们有严重的生长受限，腹泻，皮炎，脱发，继发性细菌和真菌感染，以及神经和行为变化。
所有这些情况都可以通过治疗逆转。肠病肢端皮炎患者对锌疗法的反应一致，存活率为100%。通过补充锌，各种症状完全缓解或显著改善。
对于肠病肢端皮炎（AE）患者，葡萄糖酸锌或硫酸锌口服剂量为1-3 mg/kg/d。充足的锌的补充可迅速改善皮肤病损，AE患者需要终身补充锌。治疗后效果如下图所示。
图2：AE补锌治疗后效果，来源于《中国当代儿科杂志》
相关锌的检测及结果分析
对于肠病肢端皮炎（AE）患者，应测量血浆锌浓度。在大多数肠病肢端皮炎患者中，血浆锌浓度一般偏低（不能作为诊断依据）。但也有报道称，肠道病肢端皮炎患者的锌浓度多在参考范围内，而非肠道病肢端皮炎患者的锌浓度较低。
当然也存在出现锌浓度结果检测错误的情况：
标本采集在塑料注射器或酸洗过的真空管中，以防止外源污染导致假的正常测量。血浆分离前红细胞溶血也可能导致错误的结果。
大约60-80%的血清锌与白蛋白结合；因此，在解释锌水平时必须考虑低蛋白血症。头发、唾液或尿液中的锌含量不可靠。
AE的诊断与鉴别诊断
既然锌浓度不能作为诊断标准，AE该如何诊断呢？
血清碱性磷酸酶的产生依赖于锌；因此，低水平的碱性磷酸酶支持诊断为肠病肢端皮炎。
类似肠病肢端皮炎（AE）但与正常血浆锌水平相关的其他条件的表型外观，诊断考虑肢端代谢性异常皮炎（AD）。可通过补充锌来进行鉴别，充足的锌补充可以很快地改善症状和体征者，为AE；而补锌效果欠佳者则为AD，如非典型大疱性表皮松解症，广泛性或局部念珠菌病，必需脂肪酸代谢异常等。
总结
总之，对于长期四肢及腔口部位皮疹、腹泻、脱发等表现者，要考虑到肠病肢端皮炎（AE）这个罕见病的可能，检查血清锌的浓度，必要时适当补充锌可以试验性治疗来观察症状和体征的改变。家族史很重要，询问是否有任何兄弟姐妹或亲属有类似症状，也是诊断的线索之一。
红斑性、囊泡性或脓疱性病变导致干燥、鳞片状或湿疹样病变分布在身体的口周和肢端，是肠病肢端皮炎的特征[6]。及时进行基因检测，SLC39A4基因存在致病性突变是诊断的关键。强调终生服用锌剂，来缓解症状和体征。
参考文献 共6篇
[1]李珂瑶 汤建萍 树叶,等.11岁女孩反复全身散在皮疹10年.中国当代儿科杂志，2022,24（9）：1047-1052.
[2]Wells BT, Winkelmann RD. Acrodermatitis enteropathica. Report of 6 cases.Arch Dermatol. 1961 Jul. 84:40-52.
[3]Abu-Duhier F, Pooranachandran V, McDonagh AJG, Messenger AG, Cooper-Knock J, Bakri Y, et al. Whole Genome Sequencing in an Acrodermatitis Enteropathica Family from the Middle East.Dermatol Res Pract. 2018. 2018:1284568.
[4]Corbo MD, Lam J. Zinc deficiency and its management in the pediatric population: a literature review and proposed etiologic classification.J Am Acad Dermatol. 2013 Oct. 69 (4):616-624.e1.
[5]Schmitt S, Kury S, Giraud M, Dreno B, Kharfi M, Bezieau S. An update on mutations of the SLC39A4 gene in acrodermatitis enteropathica.Hum Mutat. 2009 Jun. 30(6):926-33.
[6]Sehgal VN, Bhattacharya SN, Sharma S, Singh N. Acrodermatitis Enteropathica Presenting with Recurrent Diarrhea and Vomiting in an Infant Reluctant to Breastfeed, and a Peculiar Erythemato-Eczematous Eruption around the Oral and Anogenital Regions.Skinmed. 2018. 16 (3):205-207.
