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HBeAg 阴性慢性乙型肝炎

李光荣

根据乙肝病毒e抗原（HBeAg）有无，慢性乙型肝炎被分为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。ＨＢｅＡｇ阳性（俗称“大三阳”）提示HBV复制活跃，病毒载量高。ＨＢｅＡｇ转阴或同时有e抗体（抗－ＨＢｅ）转阳（俗称“小三阳”）时，往往伴随病毒载量下降和肝功能好转，也就是说，在HBV感染的自然史中，HBeAg阴转往往表示炎症缓解。但有一部分感染者在HBeAg阴转后体内仍有病毒复制，病毒载量和肝脏炎症活动度仍然很高，还有少量感染者感染初始即为HBeAg阴性，这类情况即称为ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎。其临床诊断标准为：具有慢性HBV 感染史，血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清丙氨酸转氨酶（ALT）持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。具体地说，是指HBsAg阳性>6个月，HBeAg阴性≥6个月；HBV DNA阳性；有肝损伤的证据，ALT>2×ULN（正常值上限）至少1次，或>1.5×ULN间隔2个月或以上至少2次；肝组织学检查有中、重度炎症坏死；排除合并其它嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。作为一个特殊的临床类型，HBeAg 阴性慢性乙型肝炎有如下特点：（1）多为母婴垂直传播所致；（2）患者年龄偏大，平均４０岁左右，男性患者较多见；（3）临床类型多为中、重度慢性肝炎，其中约１／３已经发展到肝硬化；（4）自发性病毒清除比例低，病情波动更常见且很少自发缓解；（5）常为疾病晚期，进展为肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌的风险较大；（6）其发生率在世界各国均有增加趋势；（7）抗病毒治疗应答差，停药复发率高。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎应与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。后者HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA(PCR)< 10的3次方拷贝/ml，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变，预后好。滨州医学院附属医院感染性疾病科李光荣

ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎的发生机制主要与ＨＢＶ基因前Ｃ区或Ｃ区启动子的基因突变有关。最常见的前Ｃ区突变是核酸链第１８９６位（第２８位密码子）由Ｇ突变为Ａ，即由原来的ＴＧＧ突变为ＴＡＧ，而后者是蛋白翻译的终止密码子，因此ＴＡＧ的形成导致前Ｃ区的蛋白翻译停止，ＨＢｅＡｇ不能产生。前Ｃ区的突变还与病毒的基因型有关，Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及部分Ｃ型容易发生前Ｃ区１８９６位的单个核苷酸的点突变，形成终止密码子。我国以Ｂ、Ｃ型为主，因此容易发生前Ｃ区突变。

对于慢性乙型肝炎患者，无论是HBeAg阳性还是ＨＢｅＡｇ阴性，均应积极治疗，包括抗病毒､免疫调节､抗炎､改善肝功能和抗肝纤维化治疗等，但关键是抗病毒治疗。其目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症及其所致的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及各种并发症的发生，从而延长病人的生存时间和改善其生活质量。由于HBV的高度变异性、免疫压力及抗病毒治疗，HBV 变异株增加，HBeAg 阴性慢性乙型肝炎发病率有上升趋势，成为慢性乙型肝炎治疗方面的难题。HBeAg阳性慢性乙型肝炎通常以HBeAg消失和抗-HBe转换作为评价治疗效果的指标之一，但HBeAg阴性者不可能出现这种血清学转换，因此需要用其它指标评价治疗效果。目前HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗终点和衡量指标尚难以确定。在慢性乙型肝炎，HBV完全清除并不现实，产生持续病毒学应答和生化应答，甚至HBsAg阴转、抗-HBs阳性的患者，仍然可测到残余病毒的复制。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎常用的观察指标只有ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ，这两个指标容易达到也容易复发。但HBV DNA和ALT水平仍然是判断抗病毒治疗效果及确定治疗终点的较好指标。亚太地区肝病学会(APASL)乙型肝炎处理共识新版(2008)推荐:HBeAg阴性者，每6个月连测3次，HBV DNA测不出（按理说任何血清HBV DNA阳性的患者均需要进行抗病毒治疗，但HBV DNA在10的4次方拷贝/m或10的5次方拷贝/ml以下者肝硬化及肝癌的发生率较低，因此临床上将HBV DNA≥10的5次方拷贝/ml 作为HBeAg阳性慢性乙型肝炎“需要”抗病毒的界限；将HBV DNA≥10的4次方拷贝/ml 作为HBeAg阴性性慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗的界限（HBeAg阴性者HBV DNA水平相对较低）。对这种界定也有不同意见，认为即使HBV DNA水平较低也需要抗病毒治疗，因为照样存在发生肝硬化及肝癌的危险。

目前国内外用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物主要有干扰素类和核苷(酸)类似物两大类，具体药物有普通干扰素α、聚乙二醇化干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等。应用普通干扰素α治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎时，生化和病毒学应答可达50%～85%，但停药4～6个月后应答率仅为10%～15%，12和24个月的持续应答率分别为22%和30%。采用聚乙二醇化干扰素α-2a疗效高于普通干扰素α。但干扰素对适应症的要求比较严格，副作用较多，有些情况不适合应用。核苷类似物拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定均可用以治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎。拉米夫定可明显改善HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的预后，使终末期肝病和肝细胞癌发生率降低，但拉米夫定所致耐药性变异发生率很高，未必适合作为长期应用的一线药物。阿德福韦酯能够明显增加HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学、生化学和组织学应答，病毒变异率低，而且治疗拉米夫定所致耐药性变异有效，但其抗病毒效力较低，大剂量或长期应用须注意其肾毒性。恩替卡韦发生作用快，HBeAg血清学转换率明显高于拉米夫定，但此药用于临床时间短，积累经验较少，其长期效应和副作用仍需进一步观察。替比夫定抗病毒效力高于拉米夫定，然而耐药性变异发生率也比较高，但低于拉米夫定。HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗中最大的问题是高复发率，干扰素类和核苷(酸)类似物停药后的复发率通常均很高。解决办法除继续探讨联合用药外，延长疗程是现实可行的选择，所以临床上应尽量选用强力有效且耐药率低的抗病毒药，并坚持长期治疗，长治才能久安。