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2019年发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)，对2012年指南进行了更新。修订内容主要包括：妊娠期甲减TSH诊断切点值、妊娠期甲减和甲亢药物治疗等，制定了妊娠前TSH筛查后处理流程图。本文就相关问题给予解读。

甲状腺疾病的高危人群

所有备孕或行第一次产前检查的妊娠妇女，都应进行临床评估，如果有下列危险因素，即为甲状腺疾病的高危人群。

1、甲亢、甲减病史或目前有甲状腺功能异常的症状或体征

2、甲状腺手术史和/或¹³¹Ⅰ治疗史或头颈部放射治疗史

3、自身免疫性甲状腺病（AITD）或甲状腺疾病家族史

4、甲状腺肿

5、甲状腺自身抗体阳性

6、1型糖尿病或其他自身免疫病：白癜风、肾上腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等

7、流产史、早产史、不孕史

8、多次妊娠史（≥2次）

9、肥胖症（体重指数>40 kg/m²）

10、年龄> 30岁

11、服用胺碘酮或锂制剂或近期碘造影剂暴露

12、中、重度碘缺乏地区居住史

妊娠前血清TSH筛查、诊断和管理流程图

妊娠期甲状腺疾病诊治流程图

一、妊娠期临床甲状腺功能减退症(简称甲减)

妊娠期甲状腺疾病诊治流程图

问题1：妊娠期临床甲减的诊断标准如何确定？

妊娠期临床甲减诊断标准是：TSH>妊娠期参考范围上限，且FT4妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠期特异性参考范围之内(推荐级别A)。

问题12：SCH对妊娠结局的影响？

许多研究发现妊娠期SCH增加不良妊娠结局发生的风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。一项meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH>2.5 mU/L还是TSH>参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险。另一项meta分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局(如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡)的发生风险。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿(出生体重4 000 g)等与TSH水平升高的相关性[38]。

问题13：SCH对胎儿神经智力发育有哪些危害？

妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。TSH≥3.93 mU/L(妊娠期特异性参考范围上限)的妇女子代的MDI和PDI显著降低，而2.5 mU/L≤TSH。

问题14：LT4治疗能否提高妊娠期SCH妇女的后代神经认知能力？

产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究(CATS)是一项前瞻性RCT研究。对SCH和/或低T4血症妊娠妇女，在平均13周左右启动LT4(150 μg/d)干预，对照组未治疗。评估后代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善后代3岁时的认知功能。CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关，(1)妊娠13周启动干预时间较晚；(2)妊娠期SCH程度较轻；(3)IQ的测试指标过于简单；(4)没有个体化治疗，可能有些病例LT4剂量偏大。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代6岁时的IQ和脑灰质和皮层体积，提示LT4过度治疗妊娠期SCH可能存在一定的风险。

问题15：LT4治疗能否改善妊娠期SCH不良妊娠结局？

尽管SCH妊娠妇女LT4干预研究有限，总的来说，SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用LT4可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女(合并或不合并TPOAb阳性)可以进行LT4治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予LT4干预根据TSH升高程度和TPOAb水平而定。

问题16：妊娠期SCH LT4的起始剂量以及如何调整？

妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。根据中国一项妊娠妇女的前瞻性研究，妊娠8周之前诊断的SCH，TSH在2.5～5.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为50 μg/d；TSH在5.0～8.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为75 μg/d；TSH>8.0 mU/L，LT4的起始剂量为100 μg/d。经过4周治疗，TSH可以降至1.0 mU/L左右。以后根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。

推荐3-2：妊娠期SCH根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH的不同治疗方案(推荐级别A)。

a. TSH>妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗(推荐级别B)。

b. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗(推荐级别B)。

c. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)、TPOAb阴性，不考虑LT4治疗(推荐级别D)。

d. TSH4治疗。TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测(推荐级别D)。

推荐3-3：妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的治疗剂量可能小于妊娠期临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT4起始治疗(推荐级别A)。

问题17：妊娠期诊断的SCH产后LT4如何应用？

妊娠期诊断的SCH如已经应用LT4，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用，同时在产后6周评估血清TSH水平。TPOAb阳性的患者更易合并TSH升高或应用LT4治疗。

推荐3-4：妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT4，并在产后6周评估血清TSH水平(推荐级别B)。

四、妊娠期单纯低甲状腺素血症

问题18：如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？

单纯低甲状腺素血症(isolated hypothyroxinemia)又称低T4血症，是指妊娠妇女甲状腺自身抗体阴性、血清TSH水平正常，且FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限。

推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常，可诊断为低甲状腺素血症(推荐级别A)。

问题19：妊娠期单纯低甲状腺素血症有哪些不良影响？

单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚有争议。近年来的研究显示，母体单纯低甲状腺素血症可使后代智商降低、语言迟缓、运动功能减退、自闭症和注意缺陷/多动障碍等发生风险增加[52,53]。

目前探讨单纯低甲状腺素血症和不良妊娠结局的研究较少，而且有争议。有研究发现，在妊娠早期，低甲状腺素血症可增加巨大儿和早产的风险；在妊娠中期，低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病有关，研究发现妊娠期糖尿病妇女妊娠早期FT4水平低于非妊娠期糖尿病妇女，妊娠早期甲状腺激素水平的降低与妊娠期糖尿病风险增加相关。另一项前瞻性队列研究发现，母亲妊娠中期低甲状腺素血症与妊娠期高血压相关。

问题20：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该治疗吗？

迄今为止，没有研究表明LT4干预可以改善低甲状腺素血症对后代神经认知功能的影响。

鉴于现有的干预研究，ATA妊娠指南不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行LT4治疗，但是2014年欧洲甲状腺学会(ETA)妊娠和儿童亚临床甲减管理指南推荐，妊娠早期发现的单纯低甲状腺素血症患者应给予LT4治疗，而在妊娠中期和晚期发现者不给予治疗。

问题21：引起妊娠期低甲状腺素血症的原因？

了解导致妊娠期低甲状腺素血症的原因有利于疾病的预防和治疗。碘缺乏是低甲状腺素血症的原因之一。在碘充足地区的一项调查发现，妊娠早期碘过量导致低甲状腺素血症患病风险增加。铁缺乏和缺铁性贫血是妊娠妇女常见的疾病，研究显示，妊娠早期铁缺乏与FT4水平降低呈正相关，是导致低甲状腺素血症的危险因素。上述研究提示，妊娠期出现低甲状腺素血症应寻找原因，对因治疗。

推荐4-2：LT4干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，本指南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT4治疗(推荐级别C)。

推荐4-3：建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗(推荐级别B)。

三、妊娠期甲状腺自身抗体阳性

问题22：妊娠期甲状腺自身抗体阳性率如何？

甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH和FT4异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性。

问题23：单纯甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女甲状腺功能可能出现哪些损害？

在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素，进而出现SCH或者临床甲减。

问题24：对甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女如何监测？

由于甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女TSH升高的风险增加，因此应加强甲状腺功能的监测，每4周检测一次，直至妊娠中期末。如果发现TSH升高幅度超过了妊娠期特异性参考范围，应该及时给予治疗。

TPOAb可以通过胎盘。分娩时脐带血TPOAb水平与妊娠晚期母体TPOAb浓度呈强相关。然而，母体TPOAb或TgAb阳性均与胎儿的甲状腺功能障碍无关。

推荐5-1：甲状腺自身抗体阳性是指TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性(推荐级别A)。

推荐5-2：妊娠前甲状腺功能正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女明确妊娠后，应在妊娠期监测血清TSH，每4周检测一次至妊娠中期末(推荐级别A)。

问题25：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？

自然流产是指妊娠在满28周前自动终止。Stagnaro-Green等研究组首次报道了流产与甲状腺自身抗体之间的关系。

问题26：LT4干预治疗能减少甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女流产风险吗？

对妊娠期甲状腺功能正常、TPOAb阳性妇女的RCT研究有限。

LT4干预可能使甲状腺功能正常的TPOAb阳性妊娠妇女流产率下降，小剂量应用(25～50 μg/d)比较安全。因此，既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑应用LT4。

推荐5-3：应用LT4治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有益，而且风险小。可起始予25～50 μg/d的LT4治疗(推荐级别B)。

问题27：甲状腺自身抗体与早产是否相关？

早产是指妊娠28～37周之间分娩。甲状腺自身抗体与早产相关性的研究结果不一。总之，目前研究数据表明甲状腺自身抗体阳性增加早产风险。

问题28：甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女硒治疗有益吗？

有研究发现硒能够使非妊娠妇女TPOAb浓度降低，但也有阴性结果的报道。此外，长期硒治疗可能增加罹患2型糖尿病的风险。因此，权衡利弊，当前不支持TPOAb阳性的妇女妊娠期常规补硒。

推荐5-4：妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗(推荐级别D)。

问题29：甲状腺功能正常且甲状腺自身抗体阳性者妊娠是否影响后代？

有研究报道了甲状腺自身免疫和儿童发育的关系。国内的一项巢式病例对照研究发现，在后代年龄为25～30个月时，甲状腺功能正常的TPOAb阳性的妇女后代的PDI和MDI比抗体阴性者的后代降低。Brown等的一项巢式病例对照研究发现，TPOAb阳性妊娠妇女后代患自闭症者较TPOAb阴性妇女增多。

四、妊娠期甲状腺功能减退的处理

甲状腺功能减退症对代谢的影响

（1）脂代谢紊乱和高脂血症：多年来一直认为，甲状腺功能减退与高胆固醇血症伴血脂中间密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关［24］。这些影响的主要机制可能是低密度脂蛋白（LDL）受体减少导致的胆固醇清除率降低。脂代谢紊乱可能加重血管病变，促发子痫前期。

（2）糖代谢紊乱和胰岛素抵抗：甲状腺激素不足可以引起低血糖和外周胰岛素抵抗［7］。有动物研究显示，在甲状腺功能减退时出现胰岛素抵抗，在大鼠的脂肪细胞和骨骼肌中进行的研究发现甲状腺功能减退，显示这些组织对葡萄糖代谢的胰岛素反应较差［25-26］。胰岛素抵抗与子痫前期的发生密切相关。

（3）水钠潴留：生理剂量的甲状腺素具有排钠排水的作用。当机体甲状腺素减少时，蛋白合成减少，可出现水钠潴留。水钠潴留对子痫前期有促进作用。

（4）研究表明，甲状腺功能减退症患者瘦素水平增加，其增加与肥胖相关［27］。已知肥胖和代谢综合征与子痫前期发病相关。

妊娠合并甲减的孕期管理

孕前甲减的患者应积极调整药物剂量

使TSH在参考范围下限和2.5mU/L之间，妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加，所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后左旋甲状腺素片（LT4）的剂量需要增加30%～50%。由于甲状腺切除和131I消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量［3］。

补充甲状腺激素

妊娠期临床甲减患者发生子痫前期的风险增加主要与甲状腺激素减低有关，亚临床甲减是否增加子痫前期的患病风险尚不确定。因此，补充甲状腺激素，保持甲状腺激素水平在正常范围内成为预防子痫前期，改善母儿结局的主要手段。对于妊娠期临床甲减，2017年美国心脏病学会（AHA）指南建议给予积极治疗。对于妊娠期亚临床甲减，该指南建议：当血清TSH值大于妊娠特异性参考值范围上限并伴TPOAb阳性时，推荐LT4治疗（强烈推荐，中等质量证据）；当TSH介于参考值范围上限和10mU/L之间、伴TPOAb阴性时，考虑LT4治疗（弱推荐，低质量证据）；当TPOAb阴性、TSH值＞10.0mU/L时，推荐LT4治疗（强烈推荐，低质量证据）；对于TSH介于2.5mU/L和参考值范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。不推荐对妊娠期单纯低甲状腺素血症进行常规治疗［11］。

规范的孕期监测

对于临床和亚临床甲减女性或者有甲减高风险的女性，例如：甲状腺功能正常但TPOAb或TgAb阳性、甲状腺切除术后及放射性碘治疗后的妇女，应在妊娠中期之前每4周检测1次TSH，妊娠近30周时至少检测1次。对于分娩后的甲减女性，LT4应降至妊娠前剂量，产后约6周需再次进行甲状腺功能检测。甲减患者仍需监测其他指标包括孕妇血压、尿蛋白、定期监测孕妇血脂［28］、血糖等指标。关注孕期体重变化、胎儿生长发育情况和脐血流指标。饮食方面甲减的患者避免食用卷心菜、白菜、油菜、核桃等食物。定期摄入含碘高的食物，如海带、紫菜、海产品等。每天摄入蛋白质不低于100g，以优质蛋白为主，适当限制脂肪摄入，并限制富含胆固醇的食物。合并贫血的患者还应补充铁剂和维生素B12。必要时供给富含叶酸的食物或药物。服用LT4的患者不需要补充碘；其他亚临床甲减的患者，应根据当地饮食结构中碘是否缺乏，以及患者尿碘含量，由临床医生具体决定是否需要补充饮食以外的碘剂。

来源：中华内分泌代谢杂志 第一妇产 医学界内分泌频道