补硒抗癌的重要性（补硒对抗癌有什么作用）

天津理工大学硕士学位论文依布硒羧酸衍生物的合成及其抗癌活性研究姓名：****请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：**泉201201摘要已被称为第２１种氨基酸的“硒’’对生命具有非常重要的意义，研究表明硒具有广泛的生物活性，与癌症，艾滋病，关节炎等疾病的发生发展有关。目Ｉｊｉ『国内外研究最为广泛的有机硒化合物依布硒啉已应用于临床，具有良好的抗癌，消炎活性，且依布硒啉中的硒不易被机体吸收，因此毒性较低。Ｎ．（４．羧基苯基）．苯并异硒哗酮作为依布硒啉的羧基衍生物，同样具有较好的抗癌活性，也是合成其它含硒化合物的重要中间体。ｌ，３，４．噻二唑衍生物具有抗癌，抗结核，杀菌等多种生物活性。并且将ｌ，３，４．噻二唑环引入不同活性的杂环能够明显改善化合物生物活性，受到人们的广泛关注。根据以上思路，以Ｎ一（４．羧基苯基）．苯并异硒唑酮和２，５．二取代．１，３，４．噻二唑为原料，通过ＤＣＣ，ＤＭＡＰ参与的缩合反应合成一系列依布硒羧酸衍生物，并经ｍ，１Ｈ．ＮＭＲ和元素分析对其结构进行了确认。通过ＣＣＫ．８的方法用癌细胞Ａ５４９，ＳＳＭＣ．７７２１和ＰＣ３测试了化合物抑制肿瘤细胞增殖活性，以化合物Ｎ．（４．羧基苯基）．苯并异硒唑酮作为对照，结果表明，８个化合物对这三种癌细胞都有抑制活性，但表现出一定的选择性，化合物２对Ａ５４９细胞有较好的抗癌活性，化合物３、４、６对ＳＳＭＣ．７７２１有较好的抗癌活性，而化合物ｌ、４、７在抑制ＰＣ３细胞的效果上都较理想。

通过本课题的实验研究，筛选出了抗肿瘤活性较好的新型的硒化合物，拓展依布硒羧酸衍生物的研究领域，为进一步深入研究奠定基础。关键词：硒苯并异硒酮１，３，４．噻二唑合成抗癌活性ＡｂｓｔｒａｃｔＳｅｌｅｎｉｕｍｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｅｎｃａｌｌｅｄｔｈｅ２１或ａｍｉｎｏａｃｉｄｉＳｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｏｎｌｉｒｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓ，ｓｅｌｅｎｉｕｍｈａｓｅｘｔｅｎｓｉｖｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｔｉｓｃｏｎｎｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒＡＩＤＳ，ａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｅｌｅｎｉｕｍｅｘｉｓｔｓｉｎａｎｕｍｂｅｒｏｆａｌｌｏｔｒｏｐｉｃｆｏｒｍｓ．ｔｈｅｍｏｓｔｅｘｔｅｎｓｉｖｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｂｓｅｌｅｎｈａｓｂｅｅｎａｐｐｌｉｅｄｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｉｔｈａｓｓｈｏｗｎａｖａｒｉｅｔｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＡｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｅｂｓｅｌｅｎＮ．Ｈ—ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）．ｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌｏｎｅｈａｓｔｈｅｂｅｔｔｅｒａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｈａｔ１３，４－ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｄｅｆｔｖａｔｉｖｅｓｐｏｓｓｅｓｓｍｕｌｔｉｐｌｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｔｉｆｕｎｇａｌ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒｔｈｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｂａｃｋｂｏｎｅｔｏｔｈｅｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｎｕｃｌｅｕｓｗｉｌｌａｆｆｅｃｔｉｔｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｗｈｉｃｈｈａｓｗｉｄｅｓｐｒｅａｄａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅａｂｏｖｅｉｄｅａｓ．ａｓｅｒｉｅｓｏｆｎｏｖｅｌＣａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｅｂｓｅｌｅｎｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍＮ一（４－ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌｏｎｅ２－ａｍｉｎｏ一５－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ—ｌ，３，４－ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｔｈｅｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎｗｉｔｈＤＣＣａｎｄＤＭＡＰ．Ａ１１ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｅｒｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙＩＲ，１ＨＮＭＲ，ａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．ＡｌｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｒｅｐｏｒｔｅｄｈｅｒｅｉｎｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｆｏｒｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｇａｉｎｓｔＡ５４９．ＳＳＭＣ一７７２１ＰＣ３ｃｅｌｌｌｉｎｅｓｕｓｉｎｇＣＣＫ－８ａｓｓａｙｃｏｎｔｒａｃｔＮ一（４一ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）一ｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌｏｎｅ，ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔａｌｌｏｆｔｈｅｅｉｇｈｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｈａｖｅｇｏｏｄａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ２ｓｈｏｗｅｄｂｅｔｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｈａｎｏｔｈｅｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｇａｉｎｓｔＡ５４９，ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ３４，６ｓｈｏｗｅｄｂｅｔｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｈａｎｏｔｈｅｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｇａｉｎｓｔＳＳＭＳ一７７２ｃｏｍｐｏｕｎｄ１４，７ｇａｖｅｂｅｔｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｈａｎｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔＰＣ３．Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｓｏｒｔｎｅｗｓｅｌｅｎｉｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｂｅｔｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｌａｙａｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒｆｉｌｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓｅｌｅｎｉｕｍｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌｅ１３，４一ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ第一章文献综述１．１硒元素的研究进展１．１．１硒的性质以及存在特点第一章文献综述十九世纪，瑞典科学家Ｂｅｒｚｅｌｉｕｓ从生产硫酸工厂铅室底部的红色粉状物质中制得硒。

当时的人们一直把这种元素当成是有毒物质。随着科学的进步和时代的发展，硒的性质和存在方式逐渐被人们所熟知。现在，硒被国内外医药界和营养学界尊称为“生命的火种”，享有“长寿元素”、“抗癌之王”、“然解毒剂”“心脏守护神”等美誉，是人体必需的微量元素。在化学元素周期表中，硒和氧、硫一样同属氧族元素，在周期表中位列第３４位，化学性质较活泼，介于金属和非金属之间，金属性比硫元素强，不溶于水，通常情况下显示（．２，０，＋４，＋６）四种化合价，具有典型的半金属性剧１１。自然界硒的含量稀少，加上分布极不均匀，导致了比较明显的地域差异，在目前的地壳中丰度按重量计算仅为９１０。５％，平均含量较低，且以稀散元素的形式不均匀地分布在重金属硫化物中，主要形式有硝酸盐、亚硝酸盐、硒单质和经过活体转化后的含硒化合物。含硒化合物可以分为无机硒和有机硒两种类型。无机硒主要包括硒、各种硒酸盐、亚硒酸盐（亚硒酸锌、亚硒酸钠等）、氧化硒、硫化硒、氯化硒和各种硒化物（硒 化钠、硒化钾、硒化氢等）；有机硒主要有含硒蛋白质、硒多糖、硒氰、硒醚、甲基硒 酸和人工合成的一些有生物活性的有机硒化合物。生物体内的硒主要有含硒氨基酸和含 硒蛋白质两种，它们都属于有机硒化合物１２Ｊ。

在世界范围内，至少４０多个国家地区存在低硒或缺硒区域，其中以热带和亚热带 富硒，而森林草原地区含硒较低。我国的山东、山西、甘肃、四川等省市地区有不少缺 少硒元素的地方，而西北和内蒙古西部等一些较干旱的草原地区人们常出现掉甲和头发 脱落现象，则是受硒元素过多造成的硒毒影响。中国营养学会推荐成人每同硒摄入量在 为５０．２５０微克为宜，过多或者过少摄入都会对身体产生不同的负面影响１３Ｊ。无论是动物 实验还是临床实践，都说明了应该不断从饮食中得到足够量的硒，不能及时补充，就会 降低祛病能力。人应该像每天必须摄取淀粉、蛋白质和维生素一样，每天必须摄入足够 量的硒。因此，补硒已经成为我们追寻健康的一种潮流，也是势在必行的健康使命。食 物多样化，维持体内营养均衡。日常生活中我们摄入体内的硒元素主要来自一般的动物 内脏、鱼类、稻谷和各种蔬菜。需要注意的是，大蒜也是一种富含硒的食物，适当吃几 瓣大蒜对身体有很好的保健作用【４】。 第一章文献综述 １．１．２硒的生物化学功能 硒作为一种机体必需的微量无素，拥有重要的生物化学功能，尤其在补硒与防癌的 关系上得到很大体现。硒的抗癌作用是多方面的。大量试验研究证明，硒能够作用于化 学致癌的各个环节，对癌症起到关键的干预作用，都是离不开硒本身的生物化学功能。

一、硒的抗氧化性 硒元素的抗氧化作用是其最重要的生物学功能。抗氧化能力成为生物体抵制肿瘤等 病变的重要机制。研究证明，正常机体在代谢过程中会代谢产生很多氢过氧自由基、羟 自由基、有机过氧自由基等，而这些自由基是许多化学致癌物质和放射性物质致癌的成 因之一，能够氧化细胞内外的多种生化成分【３】。自由基作为活泼的诱发剂，可促使生物膜 发生脂质过氧化反应，破坏细胞膜结构，影响细胞活动，从而让细胞发生癌变的机率大 大增加。而机体清除体内过多的自由基及其衍生物主要是靠谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ． Ｐｘ）等含硒酶，硒在机体中正是以硒代半胱氨酸（ＳｅＣｙｓ）的形式参与构成了这些含硒酶。 并且能够增加ＧＳＨ．Ｐｘ的活力，减少体内有毒物质的堆积，保护细胞膜不受过氧化物损 害，预防机体遗传信息的改变，更好抵制癌变的发生。国内不少科研学者也提出相关研 究成果。高良才等研究表明：在低浓度情况下，硒可以明显减慢肝脏、脑体外脂质过氧 化反应速率，剂量范围一定时，其作用强度呈剂量反应关系【５】。硒增强抗氧化酶的活性或 增加其含量：；硒还具有清除自由基、加快细胞新陈代谢、避免自由基及其衍生物在细胞 内堆积的性质，组成体内抗氧化酶，能提到保护细胞膜免受氧化损伤，保持其通透性。

当机体缺硒时，过氧化氢酶与ＧＳＨ．Ｐｘ的活性会随之降低，体内活性自由基数量增加， 使得过氧化反应加速进行，损伤机体的正常功能１６Ｊ。 二、硒能够影响致癌物的代谢活动 一般情况下，我们常说的致癌物质包含了亚硝胺、二甲基肼、乙酰氨基芴、二甲基 氨基苯及二甲基苯葸等，这些物质在机体内通过代谢活化，形成不同的代谢产物，这些 代谢产物在机体内部与某些分子结构较大的分子发生结合形成加合物质，作用于细胞的 正常代谢活动，损害细胞健康，导致ＤＮＡ发生变异，使机体出现癌变忉。研究表明， 硒能够影响致癌物质的代谢活动，使它们的代谢产物转化成无毒性、不具有致癌性的物 质排出体内，同时阻止致癌物到达细胞的关键位置，减轻致癌物对基因的损伤，对整个 细胞结构起到屏蔽和防护作用。硒能使二甲基氨基苯转化为偶氮甲基烷，通过酶作用可 以使苯丙比致癌产生的中间产物数量减少，达到抗癌作用。硒，就像抗癌卫士，给机体 健康细胞增加一层厚厚的防诱变外衣Ｊ。 三、免疫调节作用 目前认为癌症发生的重要原因之一就是机体免疫功能的衰减，而免疫功能的丧失与 硒缺乏有直接的关系，硒能够提高机体对各种细菌、病毒的抵抗力和免疫能力。硒的摄 入量不足或者缺乏能够诱导癌症发病率已在流行病学成为不争的事实。

硒对机体的免疫 调节是通过细胞免疫、体液免疫和其他非特异性免疫来实现的‘９１。硒能够提高机体淋巴 第一章文献综述细胞的吞噬能力，正常机体摄入适量的硒可以促使淋巴细胞增殖，维持血液免疫球蛋白 在一个较高水平，保证机体对付外界病毒侵蚀的能力，同时还会改变机体内Ｔ细胞数量 和细胞活性，增强细胞防毒作用，整个影响作用在淋巴细胞的趋化吞噬和消灭过程中。 在国内的缺硒地区和非缺硒地区淋巴细胞转化率等免疫功能指标有着很大的差距，通过 给肿瘤病人服用富硒酵母发现，体内细胞产生活性氧化产物的能力有明显提高，从而很 好地体现出硒能够起到增强机体免疫能力，激活淋巴细胞活性的重要性【１０】。 研究发现当机体适量摄入含硒的硒酸盐类物质，淋巴细胞分泌ＩＬ－６的水平会得到明 显提高，淋巴细胞产生抗体能力加强，增强机体细胞免疫功能，同时可进一步影响体液 免疫功能。硒能够显著促进抗原结合细胞数目，具有增强细胞特异性免疫功能的作用， 这些都已经通过动物实验得到了证明【１１１。近年来，人们在研究硒和免疫调节的关系中做