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PD-1/PD-L1抗体，肿瘤治疗的里程碑

近年来，以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，展现出令人鼓舞的临床效果，为患者的重生带来了崭新的希望。“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的一个药物靶点，针对这一靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。近几年针对这一对靶点的研究可谓层出不穷，研究成果也在不断涌现，截至2016年底，已经有两个针对PD-1的药物、一个针对PD-L1的药物通过FDA的批准，在美国上市了。

2017年伊始，让我们再次梳理一下有关PD-1/PD-L1的那些事。

PD-1/PD-L1如何抗击肿瘤

简单来说，肿瘤免疫治疗是通过激活人体自身被肿瘤抑制的免疫细胞来消灭肿瘤细胞。在人体的免疫系统中，有一种重要的免疫细胞叫做T细胞，在外界有害物质侵入人体时，T细胞通常会诱发免疫反应，从而消灭异物。

但是为了避免T细胞在不必要的时候被频繁激活，它自身有着复杂的调节机制，在T细胞的表面上存在着两类蛋白，一类在受到刺激后会引起免疫反应，另一类在受到刺激后会抑制免疫反应。这两种机制共同作用，相互调节，维持着人体免疫系统的平衡。然而狡猾的肿瘤细胞会打破这种平衡，它们的表面有一种结构，可以与T细胞表面抑制免疫反应的蛋白相结合，从而抑制T细胞正常的杀灭有害物质的功能，逃过人体的免疫系统。肿瘤细胞的这种特性叫做肿瘤的免疫逃逸。

既然在受到癌细胞攻击时，体内的免疫系统会被抑制，那把肿瘤患者受到抑制的免疫功

能激发出来，来对抗体内的肿瘤细胞，也就成了肿瘤治疗的一种理想策略。此类疗法可以系统性地增强患者全身的抗肿瘤免疫反应，解除体内的免疫抑制。目前已经有多种成熟的产品上市，且已经取得良好疗效，其中比较有代表性的包括针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的抗体等。

截至2017年5月，已经有两个针对PD-1的药物，三个针对PD-L1的药物通过FDA的批准，在美国以及其它国家上市了。

针对PD-1靶点的药物分别是由百时美施贵宝（BMS）公司研发的Nivolumab（商品名Opdivo），和由默沙东公司研发的Pembrolizumab（商品名Keytruda）。

针对PD-L1靶点的药物目前有罗氏公司的Atezolizumab（商品名Tecentriq）2016年5月获准在美国上市。

2017年3月，FDA批准德国默克公司与辉瑞共同研发的PD-L1抗体Bavencio（Avelumab）上市，用于治疗罹患转移性默克尔细胞癌（metastatic Merkel cell carcinoma，MCC）的成人与12岁以上儿童，包括那些先前未经化疗治疗的患者。

2017年5月1日，DA加速批准阿斯利康旗下的PD-L1抗体药物Durvalumab，商品名为Imfinzi，用于治疗在完成或进行以铂为基础的标准方案治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

Opdivo 斩获6个癌症的治疗批准

Opdivo 自2014年被FDA批准上市以来，获批的适应症不断增加，目前的适应症包括六个癌种，其中两项都因为临床试验数据良好而获得FDA快速审批通过。相信随着研究的深入，在中国高发的肝癌、胃癌也会有所突破。

已被批准的适应症：

1、经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌；

2、晚期黑色素瘤；

3、经过既往治疗的晚期肾癌；

4、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌；

5、经过自体干细胞移植并经Adetris治疗后复发或转移的霍奇金淋巴瘤；

6、局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）。

此外， 目前还有很多关于Opdivo的III期临床研究正在进行，适应症范围有望不断扩大。这些III期研究主要包括了对Opdivo治疗黑色素瘤脑转移、胃癌、膀胱瘤或上尿路肿瘤、食管癌或胃食管交界处癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤等多种肿瘤的疗效和安全性评估。

Opdivo用于晚期肝癌疾病控制率高达68%

例如在2016年早些时候公布的一项研究数据中，Opdivo被用于晚期肝癌的治疗，有效率达到了16%，疾病控制率高达68%，6个月生存率为82.5%，9个月生存率为70.8%。

Opdivo是第一个在晚期胃癌患者中体现总生存期获益的肿瘤免疫药物

2016年11月，有一项晚期胃癌的III期临床研究结果被报道，该研究旨在探索Opdivo在复发或不能耐受标准治疗的不可手术切除的晚期复发胃癌（包括食管胃交界处）患者中的有效性和安全性。该报道称研究达到了主要研究终点总生存期。Opdivo是第一个在晚期胃癌患者中体现总生存期OS获益的肿瘤免疫药物，该研究数据将在2017年的ASCO大会上公布。

小细胞肺癌2年生存率30%

2016年末，Opdivo联合Yervoy治疗复发性小细胞肺癌的I/II期研究也公布了研究结果，客观缓解率为25%，预计2年总生存率达到30%，并且试验未观察到新的不良反应发生。

对于Opdivo治疗一系列肿瘤的最新临床试验客观反应率数据详见下表：

Keytruda 2016跨越化疗

2016年，Keytruda历史性的跻身到非小细胞肺癌的一线治疗（用于PD-L1高表达≥50%的患者）。在10月世界最顶级的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Keytruda针对晚期非小细胞肺癌一线用药的重磅临床数据（NCT02142738）：针对PD-L1强阳性（PD-L1表达≥50%）的患者，使用Keytruda在无进展生存期和总生存期方面均比化疗有显著的优势。其他获批的适应症有：

1、经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌；

2、晚期黑色素瘤；

3、经过既往治疗的晚期肾癌；

4、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌；

目前仍有很多关于Keytruda治疗其他种类癌症的临床研究正在进行中，包括霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期胃癌或胃食管交界处癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等。

霍奇金淋巴瘤，Keytruda有效率66%

在默沙东2017年发布的一项针对霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中，经过Keytruda治疗，患者病情缓解率达到66%，其中完全缓解占21%。

Keytruda用于晚期胃癌，有效率为22%

2016年初的世界胃肠肿瘤大会上，研究者报道了一系列正在进行的关于Keytruda治疗胃肠肿瘤的临床研究进展，包括食管癌、晚期胃癌、晚期结直肠癌等。这些研究结果会随着研究的进行陆续公布。从已经公布的治疗晚期胃癌Keynote-012研究的中期报告结果来看，22%的患者被评估为部分缓解，药物的不良反应可控，该研究纳入的患者有很大一部分来自亚洲，因此研究结果对于亚洲的患者更有参考意义，也使我们对其II期、III期的研究结果更加期待。

Keytruda联合化疗治疗三阴性乳腺癌缓解率(ORR)为33.3%

2016年刚刚结束的圣安东尼奥乳腺癌大会上的一份报告指出，在95例既往接受过多至二线化疗的转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者中开展研究，最后在可以评估的39例患者中，Keytruda联合Halaven治疗三阴性乳腺癌疗效显著，总缓解率达到了33.3%，这对于相对凶险而又缺少治疗药物的三阴性乳腺癌患者来说无疑是一个希望。

对于Keytruda治疗一系列肿瘤的最新有效率数据请见下表的总结：

Tecentriq 阿特珠单抗 FDA批准的第一个PD-L1药物

Tecentriq属于PD-L1抗体药物，也是第一个被FDA批准上市的PD-L1抗体药物。它的适应症包括以下两个：

1、局部进展或转移的尿路上皮癌；

2、转移性非小细胞肺癌；

Tecentriq目前正在进行的研究主要包括了对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。

一项针对Tecentriq治疗肾细胞癌的临床研究结果显示，患者中位生存期达到28.9个月，中位无进展生存期达到5.6个月，完全缓解率为15%。初步研究证实了Tecentriq对于肾细胞癌的有效性。

Bavencio FDA批准的第一个由两家医药公司联合研发的PD-L1药物

2017年3月24日，美国FDA宣布，加速批准由德国默克公司与辉瑞共同研发的PD-L1抗体Bavencio（Avelumab）上市，用于治疗罹患转移性默克尔细胞癌（metastatic Merkel cell carcinoma，MCC）的成人与12岁以上儿童，包括那些先前未经化疗治疗的患者。

Imfinzi FDA批准的第三个PD-L1药物，也让阿斯利康公司进入到PD-1/PD-L1市场

2017年5月1日，FDA加速批准阿斯利康旗下的PD-L1抗体药物Durvalumab，商品名为Imfinzi，用于治疗在完成或进行以铂为基础的标准方案治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

关于PD-1/PD-L1的五种药物获批的适应症总结如下：

免疫治疗，道阻且长

由于PD-1/PD-L1抗体药物在疗效上相较于传统疗法有明显的优势，全球各大药企都在积极开发新药，并扩大已上市药物的适应症。目前来看，PD-1/PD-L1抗体药物在发病率名列前茅的肿瘤中都有不俗表现，例如肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、血液肿瘤和脑肿瘤等，一项项研究成果也经常成为各大国际医学会议的主角。同时，由于PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活体内免疫细胞来攻击肿瘤细胞，因而这一治疗方法产生的不良反应相对而言较轻一些，大部分患者能更好的耐受治疗。

然而，研究发现，不是所有患者都对此类药物有良好反应，这可能与人体内PD-1抗体的数量与分布相关，这也对医生更有针对性的个体化诊疗和用药提出了要求。另外，更让人遗憾的是，这三种药物目前还没有在中国上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际肿瘤医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。

总结一下，免疫治疗的“伟大”和独到之处在于它和以往的任何一种治疗都不一样，它不是直接杀灭肿瘤细胞，而是利用人体本来的力量来与肿瘤抗衡。医学的每一次飞跃式发展都使人们相信击败癌症的日子越来越近了，也许这一次，我们真的找到了迷雾中的灯塔。

另外，还有一个好消息要告诉大家：新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室成功举办了PD-1药物介绍活动，从专业的诊疗、安全的购药渠道、优惠的价格等方面为不少患者提供了实实在在的帮助。