甲状腺萎缩与补硒（萎缩补甲状腺硒可以吗）

桥本甲状腺炎HashimotoThyroiditis内容提要一、概述二、诊断思路三、治疗措施四、预后五、最新进展和展望概述日本学者Hashimoto于1912年首先报道又名：桥本病Hashimotodisease慢性淋巴细胞性甲状腺炎Chroniclymphocyticthyroiditis自身免疫性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocyticthyroiditis,CLT)是临床上最常见的自身免疫性甲状腺病,约占甲状腺疾病的22.5%。近年来本病发病率有明显上升趋势,由于其临床表现多种多样,常被误诊为Graves病、结节性甲状腺肿大或甲状腺癌等Dr.HakaruHashimoto桥本甲状腺炎Hashimotothyroiditis萎缩性甲状腺炎atrophicthyroiditis慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis无痛性甲状腺炎painlessthyroiditis产后甲状腺炎postpartumthyroiditis自身免疫性甲状腺炎autoimmunethyroiditis分类分型特点1型自身免疫性甲状腺炎（桥本病1型）1A有甲状腺肿甲状腺功能正常，TSH水平正常，常有抗甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体存在。

1B无甲状腺肿2型自身免疫性甲状腺炎（桥本病2型）2A有甲状腺肿（经典的桥本病）持续存在甲减，TSH水平升高，常有抗Tg和TPO抗体存在，一些2B型伴有阻断型TSH受体抗体(TRAb)存在。2B无甲状腺肿（原发性粘液性水肿，萎缩性甲状腺炎）2C暂时加重的甲状腺(无痛性甲状腺炎）可能开始表现为暂时的甲状腺毒症（血清甲状腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低），然后经常出现暂时性甲减。但患者也可表现为暂时性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗Tg和TPO抗体存在。3型自身免疫性甲状腺炎（Graves病）3A甲状腺功能亢进的Graves病甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而TSH被抑制，有刺激型TSH受体抗体(TRAb)存在，抗Tg和TPO抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的Graves病3C甲状腺功能减低的Graves病眼病伴有甲状腺功能减低，有诊断水平的刺激型或阻断型TSH受体抗体(TRAb)可被发现，常有抗Tg和TPO抗体存在。自身免疫性甲状腺炎的分类PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.流行病学HT是导致甲减的最常见病因，每年5%递增女性多见，女性：男性9-10：1好发于30-50岁，产后、儿童流行率：0.4-1.5%（中国）发病率：150/10万（美国）0-0.5%（中国）高碘地区发病率增高占甲状腺疾病的20-25%TengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.病因和发病机制遗传因素：HLA环境因素：高碘自身免疫因素：Fas，ADCCTengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.发病机理-遗传(genetics)遗传因素CLT具有一定的遗传倾向,10%～15%的CLT患者有家族史,目前肯定的遗传易感基因包括人类白细胞抗原(HLA)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)转基因DQA1*0301/DQB1*0302(DQ8)至特定鼠检查HLA-DQ基因参与情况,发现:单一或双倍基因转移鼠，在HT的hTG存在HLA-DR和-DQ多态性.发病机理-体液免疫TPOAb-甲状腺组织的细胞毒TGAb-病理作用不明,干扰TG定量.抗TG-TPOAb-对TG和TPO有特异结合,功能?TSHRBAb（刺激阻断抗体）抗T4Ab和T3Ab-无致病作用抗甲状腺胶原蛋白和抗Na+-Iˉ转运体抗体-致病机理不清抗细胞核抗体和抗细胞骨骼蛋白抗体至少有10种抗体发病机理-免疫甲状腺上皮细胞受损–Ag介导的损伤1.Ag（或补体）介导的细胞溶解作用2.自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC)3.自身抗体改变靶细胞功能–杀伤甲状腺上皮细胞发病机理-细胞免疫(cellsimmunity)许多证据显示:—Ts允许Th与特异抗原作用—抵抗甲状腺细胞。

基本缺陷未完全清楚细胞免疫T细胞反应–表达HLA-DR的T细胞增多甲状腺浸润淋巴细胞中，主要是CD4T细胞,多数为活性状态.HT患者甲状腺浸润淋巴细胞产生高水平的细胞因子,有很强的细胞溶解作用,为Th1细胞特征，分泌IFN-γ,IL-2和TNF-α,加强细胞吞噬功能.细胞免疫甲状腺损害的机制可能:由于T细胞、尤其是Ts细胞的遗传缺陷，对B细胞形成自身抗体,不能发挥正常抑制作用，导致甲状腺自身抗体的形成.抗原-抗体复合物沉积于细胞基底膜上，激活NK细胞发挥细胞毒性作用，加之多种Th1型细胞因子作用,造成甲状腺细胞破坏。CLT–器官特异性自身免疫病的特征是存在TPOAb和TgAb。TPOAb通过抗体介导的细胞毒(ADCC)作用和补体介导的细胞毒作用影响甲状腺激素的合成。CLT患者中TgAbIgG亚群的分布以IgG1、IgG2、IgG4为主,高滴度IgG1、IgG2的存在提示由亚临床甲减发展至临床甲减的可能。TSH受体刺激阻断性抗体(TSBAb)占据TSH受体,亦是甲状腺萎缩和功能低下的原因。但也有研究表明,甲状腺细胞的破坏可能是浸润淋巴细胞局部释放的细胞因子所诱导的Fas所致细胞凋亡的结果发病机理-凋亡浸润淋巴细胞↓释放淋巴因子↓死亡受体活化（Fas或TRAIL死亡通道分子、蛋白Bcl-2）↓凋亡降调节↓不适当表达↓细胞破坏HT环境因素1.高碘长期摄入高碘可导致甲状腺球蛋白的碘化增加,致使其抗原性增强而诱发免疫反应。

2.硒缺乏硒缺乏可降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性,导致过氧化氢浓度升高而诱发炎症反应。3.感染感染可诱导自身抗原表达;受感染的病毒或细菌又因含有同甲状腺抗原类似的氨基酸序列,可通过“分子模拟”激活特异性CD4+T淋巴细胞,该细胞可浸润甲状腺,CD8+T细胞可直接杀伤甲状腺细胞,B细胞则产生抗甲状腺抗体导致甲状腺细胞的破坏。4.其他应用胺碘酮、IFN-α治疗,锂盐,吸烟等都与本病的发展有关。Figure1.TheTAZ10transgenicmousemodel10andtheimmunologicalbasisforHashimotothyroiditis.(a)Thyroidfollicleandthelocationofthemajorthyroidautoantigens:thyroidperoxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)andthethyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR).(b)Immunologicalmechanismsleadingtothespectrumofhumanautoimmunitywithdifferingpathologicalandclinicalcharacteristics.GraveshyperthyroidismiscauseddirectlybyTSHRautoantibodiesthatactivatetheTSHR.HypothyroidisminHashimotothyroiditisisassociatedwithautoantibodiestoTPO(andlesscommonlytoTg),buttherelativecontributionstothyrocytedamagebyautoantibodies,TPO-specificTcellsand/orcytokinesisunknown.TheTAZ10modelofQuaratinoetal.showsthatTPO-specificTcellsaresufficienttoinducethehistopathologicalandclinicalfeaturesofHashimotodisease.However,howCD8+TcellsandcytokinessecretedbyCD4+Tcellscontributetodestructionhasyettobedetermined.T3,triiodothyronine.病理[肉眼]：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，60g～200g左右，被膜轻度增厚，与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄[光镜]：实质组织破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞ThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimoto’sthyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters(G),smalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithHürthle-cellmetaplasia(H),andminimalcolloidmaterial(C).PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.诊断思路临床特点实验室检查和特殊检查诊断流程及诊断标准鉴别诊断临床特点发病隐匿，早期无特殊表现颈部增粗的表现：咽部不适、局部压迫等甲状腺功能异常的表现：甲亢：心慌、出汗等甲减：怕冷、乏力、皮肤干燥、胸闷、心包积液等特殊表现：桥本脑病、不孕等合并症：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等IdenticalmaletwinswithHashimoto’sthyroiditiswerephotographedatage12.Atage8,theyhadthesameheightandappearance.Duringtheintervening4years,smallgoitersdevelopedandthegrowthofthetwinontherightalmoststopped.BiopsyindicatedHashimoto’sthyroiditisineachtwin’sthyroid.临床甲状腺结节的病人中不少见可伴突眼(约15%)也可伴有胫前黏液水肿,限局性回肠炎或慢性纤维性甲状腺炎。

还可伴有严重的多关节痛同时存在其他自身免疫病:肾上腺皮质功能减退,重症肌无力,干燥综合征等.临床HT时甲状腺淋巴瘤不少见组织学所见与HT不易区分免疫球蛋白基因重组方法-淋巴瘤组织显示–85%有免疫球蛋白基因组–HT未见基因组可伴有甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌一些患者可同时发生多发性骨髓瘤临床桥本甲亢—GD和HT并存,较少.病理所见两种病变同时存在.桥本脑病可有痴呆,肌肉痉挛,运动失调,人格改变,精神病表现,脑卒中,癫痫,意识模糊,认知功能降低.影象学示脑弥散性病灶.对皮质激素反应好–又称自身免疫性甲状腺炎伴随类固醇反应脑病.临床表现-桥本脑病用免疫印记和组化法,在桥本脑病病人CSF的IgG中,三处检出二甲基精氨酸酶-1.醛还原酶-1,这些酶的自身免疫反应导致血管和/或神经损害,导致桥本脑病的发生.病人脑脊液中选择性存在自身抗体是发病和诊断重要证据.血中TPOAb升高,甲状腺超声示低回声.实验室检查和特殊检查甲功：20%甲减，5%甲亢，余可正常自身抗体：TPoAb，TgAb甲状腺超声：甲状腺肿大呈弥漫性病变，回声减低、不均核素扫描：不作为诊断常规FNAB：滤泡细胞嗜酸性变特征性改变,背景较多淋巴细胞抗甲状腺抗体抗甲状腺抗体的测定对本病诊断有特殊意义。

大多数患者血中甲状腺球蛋白抗体(TgAb)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度明显升高,采用目前国内常用的放射免疫双抗体测定法,结果>50%时具有诊断意义。但自身抗体阴性不能否定CLT的诊断。实验室检查和特殊检查RAIU（摄131I率）：可低于正常也可高于正常,多数病人在正常水平；此病后期甲状腺摄131I率逐渐减低,出现明显甲减表现。过氯酸钾排泌试验：60％患者阳性影像学检查1.甲状腺超声彩色多普勒超声对本病的诊断率可达96%,峡部增厚,甲状腺回声弥漫性降低,内部有网格状、条索状强回声是本病的特征性改变。2.甲状腺放射性核素显像表现为显影密度不均,呈不规则的稀疏与浓集区,边界不清或为冷结节。Fluorescentthyroidscaninthyroiditis.Thenormalthyroidscan(left)allowsidentificationofathyroidwithnormalstable(127I)storesthroughoutbothlobes.Amarkedreductionin127IcontentisapparentthroughouttheentireglandinvolvedwithHashimoto’sthyroiditis(right).甲状腺细针穿刺细胞学检查(FNAC)对于确诊本病具有决定性作用,诊断率可达90%以上。

FNAC对CLT诊断标准:(1)滤泡上皮细胞多形性;(2)腺上皮细胞间有丰富的淋巴细胞和浆细胞浸润;(3)可有嗜酸性滤泡细胞(HurthleCell)。PathologyofHashimoto’sthyroiditis.InthistypicalviewofsevereHashimoto’sthyroiditis,thenormalthyroidfolliclesaresmallandgreatlyreducedinnumber,andwiththehematoxylinandeosinstainareseentobeeosinophilic.Thereismarkedfibrosis.Thedominantfeatureisaprofusemononuclearlymphocyticinfiltrateandlymphoidgerminalcenterformation.Hashimoto’sThyroiditisThechronicinflammationincludeslymphocytesandplasmacells.ImageDescription:Adenseinfiltrateofplasmacellsandlymphocyteswithgerminalcenterformationisseeninthisthyroid.Cellsoftheindividualcolloidfolliclesoftendisplayabundantpinkgranularcytoplasm,whichisreferredtoasoncocyticchange,inthissetting.ThesecellsarereferredtoasHurthlecellsoroncocytes-thesearemetaplastic.诊断流程及诊断标准典型的HT病例诊断并不困难，临床不典型病例容易漏诊或误诊Fisher于1975年提出5项指标诊断方案①甲状腺弥漫性肿大,质坚韧,表面不平或有结节②TGAb或TPOAb阳性③TSH升高④甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏⑤过氯酸钾排泌试验阳性5项中有2项者可拟诊为HT,具有4项者可确诊北京协和医院提出的4项诊断标准较为实用(1)凡患者具有典型的临床表现,只要其中TgAb或TPOAb阳性,即可诊断。

(2)临床表现不典型者,TgAb和TPOAb用放射免疫法测定时,连续2次结果≥60%。(3)同时有甲亢表现者,上述高滴度的抗体持续存在0.5a以上。(4)如临床疑有本病,而检测血中抗体滴度不高或阴性者,应作组织病理学检查放射免疫学杂志2006年第19卷第3期2006,19(3)上海放射免疫分析技术:正常参考值TGA正常参考值为阳性。DiagnosisofHashimoto’sthyroiditis(chronicthyroiditis)甲亢表现甲状腺肿大甲减表现和或和或甲状腺功能TPoAb，TgAb甲状腺超声或ECT临床诊断HTFNAB确诊HT临床表现典型，抗体升高临床表现不典型，抗体显著升高甲减伴甲状腺萎缩临床诊断ATFNAB确诊AT鉴别诊断Riedel甲状腺炎Graves病甲状腺癌甲状腺恶性淋巴瘤无痛性甲状腺炎PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.鉴别诊断1.Graves病桥本甲亢与Graves病临床均可见代谢亢进等表现,桥本甲亢的临床症状较轻微,不伴或较少出现突眼和胫前黏液水肿。

桥本甲亢患者可检出高效价的TgAb和TPO-Ab,T3、T4轻度升高,Graves病亦可出现TgAb和TPOAb,但滴度较低,T3、T4明显升高。放射性核素显像桥本甲亢时甲状腺显影密度不均,呈不规则的浓集和稀疏,Graves病时甲状腺呈均匀的放射性浓集区。甲状腺摄碘率桥本甲亢时正常或增高,但可被T3抑制,而Graves病患者的摄碘率明显增高,且不能被T3抑制。2.甲状腺癌(TC)CLT中甲状腺癌的发生率为5%～17%,比普通人群高3倍,有人指出CLT患者的甲状腺上皮具有癌变倾向。二者均可有甲状腺结节样改变,但甲状腺癌结节质硬、固定,肿大的甲状腺或甲状腺结节在近期内显著增大。压迫喉返神经、声音嘶哑是甲状腺癌的晚期特征。甲状腺癌核素显像显示局部改变,而CLT核素显像的改变常呈弥漫性。桥本氏病合并甲状腺恶性肿瘤经外科手术治疗并经病理证实桥本氏病合并甲状腺癌或恶性淋巴瘤38例,其中男性6例,女性32例.男女比例1:5.3.年龄36-78岁,中位年龄43岁。全组病例均以甲状腺肿大为主要临床特征，病程0.5-26年；其中大于2年31例。均合并甲状腺结节，其中多发结节25例,结节直径最大5cm,最小0.8cm。

颈部淋巴结肿大1例。辅助检查:T4,T3升高2例,降低3例,促甲状腺激素升高3例.甲状腺球蛋白抗体升高26例,甲状腺微粒体抗体升高24例。16例行同位素扫描:11例提示冷结节。38例均行B超检查,25例见不规则结节,血运较丰富,考虑恶性病变.郭世伟:38例桥本氏病合并甲状腺恶性肿瘤诊治体会肿瘤学杂志2003年第9卷第2期:122手术方式:38例均行手术治疗。一侧甲状腺叶加峡部切除术28例,其中加改良颈淋巴结清扫术1例。两侧甲状腺叶全切除术4例.一侧甲状腺叶全切除加对侧腺叶次全切除6例.病理结果:本组病例乳头状腺癌36例,其中乳头状微癌10例,两侧乳头状腺癌6例,合并甲亢2例,伴颈淋巴结转移1例,恶性淋巴瘤2例.术后随访情况:术后均辅以口服甲状腺素片调整剂量,甲状腺激素水平控制在正常值范围内的偏高值区，TSH水平控制在正常值范围内最低值区。除甲状腺全切除外（终生服药），常规服药5年.合并淋巴瘤者术后予以放化疗，2例因颈部淋巴结转移,分别于术后1-3年行颈淋巴结清扫术.随访2年,除2例失访,2例死于其它原因;余均无甲状腺功能减退及结节复发桥本氏病合并甲状腺恶性肿瘤,无特殊的临床表现,缺少可靠的定性诊断标准和方法.桥本氏病患者在各种因素作用下,如淋巴组织过度增生形成淋巴瘤,甲状腺恶性淋巴瘤发病率低,国外文献报道占甲状腺恶性肿瘤的5%.其可与桥本氏病并存桥本氏病的滤泡上皮过度增生形成甲状腺癌,甲状腺癌也可继发桥本氏病变对年龄较大,病程长,短期内出现结节,同位素扫描为冷结节或B超为不规则结节,血供较丰富,不能排除恶性病变的患者,应积极手术探查治疗措施治疗原则内科治疗局部治疗中医中药手术治疗刘晓云,刘超,覃又文,等.慢性淋巴细胞性甲状腺炎的局部免疫调节治疗[J].江苏医药,2007,33(2):124-126刘晓云,段宇,刘超.桥本甲状腺炎免疫治疗的研究进展[J].医学综述,2006,12(6):344-346治疗原则目前尚无法根治纠正继发的甲状腺功能异常和缩小显著肿大的甲状腺一般轻度弥漫性甲状腺肿又无明显压迫症状,不伴有甲状腺功能异常者勿需特殊治疗,可随诊观察对甲状腺肿大明显并伴有压迫症状者，采用L-T4制剂治疗可减轻甲状腺肿如有甲减者，则需采用TH替代治疗一般不宜手术治疗，除非考虑恶性可能或解除压迫内科治疗病因治疗属于自身免疫性疾病一般不主张全身应用糖皮质激素等免疫抑制药物可局部使用（见后）内科治疗合并临床甲减者药物：甲状腺片、L-T4剂量：甲状腺片20-80mg，L-T425-100ｕg原则：小剂量开始，逐步加量，至TSH下降，甲状腺缩小。内科治疗1.限碘限制碘摄入量在安全范围(尿碘100～200μg/L)阻止甲状腺自身免疫破坏进展。2.随诊观察(1)甲状腺功能正常者;(2)合并亚临床甲减,TSH