肺癌患者补硒抗癌（肺癌吃硒有作用吗）

文章编号:1006446X(2002)0607硒对癌症的预防和临床问题的研究现状吴英德广西医科大学附属肿瘤医院,广西南宁530021从流行病学、实验室和临床等的研究均表明微量元素硒具有化学防癌的潜力,特别是近来富硒酵母应用于肺癌、肠癌、前列腺癌和肝癌等临床干预试验,表现出硒具有强大的保护作用。本文着重论述了硒化合物发展成为化学防癌药物的作用机制问题,这些机制表现在硒具有抗致癌的生物活性。还讨论了对硒的化学预防试验人群的选择,硒的干预试验,临床应用结果和安全范围的指标等问题。关键词:肿瘤;化学预防中图分类号:97911文献标识码:大量的资料证实或提示,硒具有广泛的生物学作用,特别是对癌症(如肺癌、肠癌、前列腺癌和肝癌等)临床干预试验表现出硒有强大的保护作用,对心脏病、老年性疾病、肝脏、胰脏疾病、不孕症、高血压、糖尿病及贫血等四十多种疾病有良好的预防治疗作用。这些作用的实现主要是通过各种硒酶和硒蛋白(selenoproteins)来实现的,如谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperox2idasesGPx)类和碘化甲状腺氨酸脱碘酶(iodothyroninedeiodinasesTDIs)类等。

流行病学研究表明许多癌症都与硒的摄入不足有关,硒与癌症的关系已成为微量元素硒研究中最为令人关注的领域之一。近年来,对硒预防和治疗癌症的作用及抗癌作用机理等进行了广泛和深入研究,取得了重大进展。当前总的看法是硒具有抗致癌力的功能癌症的预防策略就是要减轻病人的痛苦和减轻经济负担。肿瘤化学预防的含义,是使用一种或多种化学元素来预防或延缓肿瘤发病,将可以给公众健康带来巨大的潜力和利益。化学防癌剂潜在作用的认识问题癌症是由于一系列复杂的分子蜕变而导致反常生长和异常功能为特征的癌细胞群体结果,些漫长过程中形成的知识积累使人们对肿瘤的特点、代谢过程以及其形成病变有了认识和理解。有关化学防癌的科学理论基础以及化学预防剂应用于前临床期、早期临床研究的策略已有广泛的评述这些论述涉及药物或营养组成的应用,预防应该是早在未发生或在肿瘤形成的初期就进行。化学预防剂的选择有很多因素影响:必须有足够的流行病学和实验室的证据;其代谢机理,直接的代谢产物及其最可能的作用机制必须明确。此外,这些药品必须易于执行(最好是每天口服不多于一次)副作用要很低,使人们乐意接受收稿日期:2002广东微量元素科学2002GUANGDONGWEILIANGYUANSUKEXUE硒代谢的认识硒已被认为是对动物和人成长和健康方面生理学必需的微量元素,哺乳动物体内不能储存美国国家研究委员会(NRC)推荐(1989)硒的摄入允许硒在营养学上的作用是通过一定量硒蛋白的生化功能起作用,硒蛋白由某些极需要的酶,依赖谷胱甘肽过氧化物酶(Se2dependentglutathioneperoxidases胞氧化还原酶的硫氧还蛋白还原酶(thioredoxinreductasesTRs)和能量代谢所需要的碘化甲状腺氨酸脱碘酶经由转运核糖核酸(tRNA)结合于丝氨酸残端的特定点位,由特定的尿苷鸟嘌呤-腺嘌呤(uridine2guanine2adanineUGA)密码转录硒而被结合成。

硒的生物化学功能是通过GPxs催化过氧化氢或过氧化磷脂的分解,在此过程中氧化谷胱甘肽降低过氧化氢和磷脂氢氧物的细胞水平,而这些物质可以产生各种活性氧ROS)。人体的某些急性或慢性病的发生与血浆中硒及GPx活性降低有关。如有三种临床上的疾病与地方性缺硒或伴随缺碘有关,这三种病就是克山病Keshandisease一种心肌性疾患)、大骨节病Kashin2Beckdisease)腺功能减退性的侏儒症(hypothyoidcretinism)。有报道在艾滋病(AIDs)、trisomg21(一种二倍体异常疾患)、Downπs综合症(DownπsSyndrom)、克隆氏病(Crohnπsdisease节段性回肠炎)、肿瘤及某些慢性病患者的血清、血浆或红细胞中硒水平也降低关于硒抗致癌机制的认识关于补硒可降低一些癌症发病率的机理有几种解释,进一步弄清这些机理将助于更准确精选有效的硒制剂去做化学防癌试验研究。兹将这些机理学说简述如下抗氧化活性的证据:硒的抗癌效应是通过其构成物GPxs的抗过氧化活性起中介作用,其理论根据是活性氧类物质(ROS)可以致癌。提高免疫监视机制:硒可促进免疫监视对抗癌细胞转移,该学说之所以得到支持,于缺硒可导致免疫抑制,而以摄入硒作为化学预防时可见一些免疫指标得到恢复提高。

硒对人健康重要基本原理(功能)主要通过甲状腺激素代谢、抗氧化剂防卫系统和免疫功能等几个方面的作用。改变致癌原的代谢:硒可以对致癌原DNA进行约束而影响其代谢过程,这种影响有望打断癌症形成的初期环节。抑制癌的增殖和促进凋亡:硒抑制癌细胞生长发育和干扰其散播环节。有些学者已证明不同的硒化物对癌细胞具有前凋亡的活性(pro2apoptoticativities)。这些癌细胞的生长受抑制和凋亡效应,可能是由于硒的特殊代谢产物,通过不同途径进入癌组织所产生的。抑制新生血管生成:肿瘤或成长性病变中的微血管受到硒的抑制。其影响可能是通过对内皮的基质金属蛋白酶(MMP)和血管生成介质、血管内皮生长因子的抑制起介导作用入的硒达化学预防水平时,硒诱导抑制乳腺癌血管生成。增加硒(富硒大蒜、亚硒酸钠)导致乳腺癌肿瘤内微血管密度明显减少,与癌相关的血管生成的抑制可能是体内硒抗癌活性的一种新机广东微量元素科学2002GUANGDONGWEILIANGYUANSUKEXUE硒是一种化学预防剂从流行病学、实验室和临床等的研究均表明微量元素硒具有化学防癌的潜力,特别是近来富硒酵母应用于肺癌、肠癌、前列腺癌和肝癌等临床干预试验,表现出硒是具有强大保护作用的化学预防剂411硒防癌的流行病学资料依据生态学和队列研究的结果已表明,在癌肿高发区和癌肿死亡率高的地区土壤含硒量低,从而使食物中硒含量降低,人体血液中或组织中的硒水平也降低,这些人体的研究表明,营养性硒状况与癌肿危险性呈负相关对台北乙肝和丙肝慢性携带者7342名男性对象血硒水平与肝细胞癌危险性的列队研究,结果发现患肝细胞癌者平均血硒水平明显低于HBsAg阳性的对照者在中国土壤明显低硒的地区,三种与缺硒以及缺碘有关的地方病就是克山病Keshandis2ease一种心肌性疾患)、大骨节病Kashin2Beckdisease)和甲状腺功能减退性的侏儒症hypot2hyoidcretinism)。

研究表明低硒明显与发生多种疾病相关,包括心血管病和癌症而大量流行病学研究表明,硒含量减少和肿瘤发病率升高呈负相关乃是以上论点强有力的证据。412硒防癌实验研究动物肿瘤模型的研究已获得了硒与癌肿关系的主要见证。缺硒会使细胞受氧化伤害, 缺乏保 护而致癌作用增加。而大量动物实验研究都表明, 摄入超营养学需求超量的硒可以抑制和Π或延 缓肿瘤的致病。Combs 统计超过100 个研究资料, 的研究结果表明肿瘤发病率下降;其中 有一半下降达到或超过50 [10]研究了硒联合阿霉素或泰素对几种不同的癌细胞株 的治疗作用。显示硒对这些肿瘤细胞 (乳腺、肺、前列腺、结肠、小肠和肝细胞) 有显著抗肿瘤 作用, 补硒可增强阿霉素或泰素的疗效, 硒加阿霉素或泰素的疗效高于单用此抗癌药。并认为硒 对增强其他系肿瘤的抗癌作用亦有潜在益处。提出有必要在今后进一步做临床试验。硒能抑制人 脑肿瘤细胞株的生长和凋亡 [11] 。Hiraoka [12] 等从三株骨肉瘤细胞的体外研究及骨肉瘤移植到裸鼠 的体内研究, 发现硒对骨肉瘤有抗增殖作用。在体外硒抑制肿瘤生长及其形态学的改变证明硒对 肿瘤细胞有凋亡作用。硒抑制裸鼠的骨肉瘤细胞生长而对正常组织无细胞毒的改变。

这些发现为 骨肉瘤提供了新的治疗模式 [12] 。脂质过氧化反应是顺铂诱导肾损害的一种机制, 口服硒对顺铂 诱导大鼠肾毒性的疗效, 表现在给亚硒酸钠治疗后可降低血清肌酐和肾丙醛水平 [13] 。Caffrey [14]研究了硒化合物能特异预防人卵巢肿瘤体内顺铂引起的耐药。 硒对肿瘤高危人群的干预试验和临床应用研究511 肿瘤高危人群的干预试验 肿瘤高危人群中应用硒做干预试验已有多个报告:Clark 等人试验的营养防癌工作, 作为化学防癌的前瞻性研究。一组1312例罹患过鳞状上皮或基底细胞性皮肤癌进行临床试验、 随机分组, 实验组的补硒剂量为每天给予含硒200μg 的硒酵母, 他们发现补硒组在统计学上有 显著意义: 包括癌症总死亡率, 肺癌、结肠癌及前列腺癌的发病率、死亡率, 经过8 年的期限观 01001)。并发现男性血硒基线水平最低者补硒使 肿瘤降低效率最高, 这当中前列腺癌尤其明显。 广东微量元素科学2002 GUANGDONGWEILIANGYUANSU KEXUE 中国已有多次在低硒摄入地区的肿瘤高发病区的高危人群中,使用补硒干预法进行前瞻 性研究。河南省林县是食道癌和胃癌高发地区, Blot 等观察发现在治疗胃癌中辅以硒 (富硒酵母 每天50μg) Yu等在中国江苏省 启东县原发性肝癌高发区一次非随机性干预试验, 使用含亚硒酸钠15 10 历经5年观察, 结果经年龄校正后 总的肝癌发病率降低为42Π10 万～31Π10 肝表面抗原阳性携带者,随机分组, 试验组每天服用富硒酵母200μg 年干预试验,实验组 未发现有肝癌新病例, 而给安慰剂者则有7 例肝癌发病 0105)。

硒剂作为肝癌的干预治疗 可以改善危险人群的肝癌发病状况 硒剂对不同器官部位的特异性研究:富硒酵母主要是对原发性上皮癌起作用, 尤其是前 列腺癌、肺癌、胃癌和肝癌, 但不是皮肤癌。Klein [15]报道2001 月将有两项应用富硒酵母或硒蛋氨酸为化学防癌的随机前瞻性观察大项目由美国和加拿大合作进行, 这些试验结果会提供 更直接的依据, 以便更好指导选用那一种硒化合物以防治肺癌和前列腺癌。头一个试验是在一个 组间的试验 E5597方案) ECOG)进行, 选择对象是经过成功手术切除的 非小细胞性肺癌的A 期病人, 随机区分为硒治疗和安慰剂对照两组, 治疗组为每天每人用口含