补硒药物 甲状腺（甲状腺补硒的药）

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单忠艳 滕卫平

中国医科大学附属第一医院内分泌科，内分泌研究所，国家卫生健康委甲状腺疾病诊治重点实验室(共建)，沈阳 110001

自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）是甲状腺与自身免疫相关的一组异质性疾病，如果根据甲状腺的病理改变和血清学免疫标志，可以将AITD分为Graves病（Graves′diseases，GD）和自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）。Graves病包括甲状腺功能异常或正常的Graves眼病（Graves′ophthalmopathy，GO），AIT包括经典型AIT即桥本甲状腺炎（Hashimoto′s thyroiditis, HT）和变异型AIT，例如萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎、IgG4相关性甲状腺炎等。AITD所涵盖的疾病诱因、致病机制、病理、血清学标志和临床表现都有其独特的改变，同时也有交叉，甚至在同一个体中疾病之间可以相互转换，例如桥本Graves病。由于AITD血清学标志包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)和促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）等的检测方法日趋精准，临床上通常能够对甲状腺疾病作出功能和病因的诊断。但是，针对AITD的病因进行有效的治疗，目前仍然面临着极大的挑战。令人高兴的是，最近几年针对GD和GO的免疫治疗有了很大的突破，为AITD的治疗带来了曙光。随着肿瘤免疫治疗药物的开发和广泛使用，由免疫治疗导致的甲状腺毒性作用受到广泛的关注。

1我国AITD的流行病学特点及变迁

GD的血清学标志为TRAb，AIT的血清学标志为TPOAb和TgAb。根据我国一项最新的31省市78 470名参与者的调查，GD患病率为0.53%，AIT患病率为14.19%，其中TPOAb阳性率为10.19%，TgAb阳性率为9.7%；AIT的患病率明显高于GD［1］。对比我国近20年AITD患病率的变迁可以看到，1999—2017年，GD患病率呈逐步下降的趋势（1.24%～0.53%），而TPOAb和TgAb阳性率均维持在10%左右［1-3］。

GD是甲状腺功能亢进症（甲亢）的主要病因，初诊的GD患者TRAb的阳性率高达96.5%。GD和TPOAb相关性较强，与TgAb相关性减弱，只有高滴度的TgAb（＞400 IU/ml）与GD相关。GD患病率与年龄呈倒“U”形关系，高发年龄在30～59岁，60岁以后患病率下降［1］。传统观点认为女性GD患病率高于男性，但是，大规模人群分析发现，在调整了甲状腺自身抗体之后，这种被认为常识的结论不再存在。也就是说以往认为GD在女性高发其实是受到了甲状腺自身抗体的影响。这确实是一个挑战，需要更多的流行病学调查证实。碘营养对临床甲亢的影响是双向的，即碘缺乏和碘过量都是危险因素，但是就GD而言，只有碘缺乏是危险因素，TRAb阳性率在碘缺乏人群中明显升高。我国自1996年实施普遍食盐加碘的政策，消除了碘缺乏病，碘缺乏的人群占比明显减少［1］，这可能与GD患病率逐年下降有关。

近20年来，TPOAb和TgAb的阳性率保持稳定，TPOAb单阳性、TgAb单阳性和两个抗体双阳性均与年龄呈倒“U”形关系，患病高峰年龄分别在50～59岁、40～49岁和30～39岁。女性抗体阳性率明显高于男性。但是抗体受到多种因素的影响且与性别有关，碘缺乏是TPOAb和TgAb双阳性的危险因素；吸烟是TgAb单阳性的保护因素，但却是男性TPOAb单阳性的危险因素［4］。

2AIT病因治疗药物纷杂，疗效不一

TPOAb和TgAb除了用于诊断AIT，对机体还有其他的不利影响。TPOAb对甲状腺细胞有抗体依赖性细胞毒性作用，与甲状腺功能减退（甲减）发生有关，是α-干扰素（IFN-α）、白细胞介素-2（IL-2）、锂制剂和胺碘酮等药物治疗期间出现甲减的危险因素，是桥本脑病发生的原因［5］，在妊娠期影响甲状腺对绒毛膜促性腺激素（HCG）的反应性，是导致甲状腺功能异常、流产和体外授精失败、发生产后甲状腺炎的危险因素，还可能影响后代智力发育［6］。TgAb在一些方面有其独特的作用，例如需监测甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的标本均需测定TgAb，特别是对甲状腺癌术后需监测Tg的患者尤为重要［7］，高滴度的TgAb与分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）相关；TgAb可能作为DTC复发的预测指标。

遗憾的是，目前AIT尚无很好的病因治疗方法。有随机对照试验（RCT）研究证据并且比较有希望降低TPOAb和TgAb的药物包括硒制剂和维生素D3。硒制剂降低TPOAb和TgAb已经有数篇RCT研究，并纳入荟萃分析，结果显示单独补硒或补硒联合左甲状腺素（L-T4）治疗能够降低AIT患者TPOAb/TgAb水平［8-9］。一项中国RCT研究不仅观察到每天补硒200μg3个月和6个月，亚临床甲减组TPOAb水平分别下降4.9%和18.6%，临床甲减L-T4治疗组TPOAb水平下降更为明显，分别为41%和43%。同时发现硒蛋白P(SEPP1/SELENOP)基因SNP r25191g/a基因型影响TPOAb对补硒的反应性，携带AA型的患者可能是补硒预防和治疗AIT的敏感人群［10］。

补充维生素D降低TPOAb/TgAb目前发表的RCT研究规模小而且结论不一。一项荟萃分析纳入6篇相关文章，只有344例AIT患者，结果显示补充维生素D每天1 000 IU（或骨化三醇0.25 μg）至每周60 000IU 6个月，能明显降低TPOAb和TgAb滴度［11］。上述RCT研究均数量少、干预时间短，所以，需要大规模、长时间的前瞻性研究来证实维生素D在降低甲状腺自身抗体方面的作用。

3GD免疫防治初现曙光

TRAb是导致GD的主要原因，临床上TRAb用于GD诊断、甲亢治疗方法的选择和再选择、治疗监测、随访、停药、预测复发的主要指标。TRAb还用于妊娠期妇女甲状腺毒症鉴别诊断以及预测胎儿和新生儿甲亢的发生风险［5-6］。理论上说，消除TRAb就能在病因上治愈或预防GD。

TRAb的抗原是促甲状腺激素受体（TSHR），如果切除甲状腺，那么TSHR来源消除，TRAb降低。一项荟萃分析纳入7项研究共972例患者，证明GD患者甲状腺全切后5年无一例复发，而甲状腺部分切除者复发率为29%，同时观察到行甲状腺全切后9个月TRAb降低，3年阳性率降到18%［12］。但是，手术治疗GD甲亢目前仍然是少数患者所采取的方法。

TRAb是由活化的B淋巴细胞产生的，利妥昔单抗（rituximab，RTX）是抗CD20的单克隆抗体，主要阻断B细胞表面分化抗原CD20，目前推荐用于活动性GO的二线治疗［13］。但是，在治疗GO中发现，患者TRAb滴度没有变化，这是因为分泌TRAb的浆细胞表面没有CD20表达。最近，一个由两种可溶的、基于人TSHR序列合成的肽类组合（被命名为ATX-GD-59）首次完成治疗人GD甲亢的1期临床试验，开启了抗原特异性免疫疗法治疗GD甲亢的一线曙光。ATX-GD-59与HLA-DR分子具有高亲和力，所以受试者必须携带至少一种主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类HLA DRB1、HLA DRB1*03或HLA DRB1*04等位基因，完成临床试验的10例GD甲亢患者，治疗18周后血清TRAb滴度下降，并与游离T3水平的变化一致［14］。

我国施秉银教授团队首先给新生期小鼠接种高剂量的TSHRA亚基，然后进行 GD 诱导，免疫耐受小鼠血液中的自身抗体TRAb呈阴性［15］。之后，施教授团队在恒河猴和树鼩进行的研究也获得了同样的结果，在新生期给予足量的免疫诱导后，甲亢自身抗体的滴度明显降低，同时甲亢发病率明显下降。我们非常期待施教授团队研制的TSHRA亚基疫苗能够早日进入临床试验。

4GO免疫治疗效果令人振奋

20%～60%的GD患者发生GO［16］，活动性的、严重的，甚至威胁视力的GO是临床治疗非常棘手的疾病。活动性GO球后组织有大量的炎性细胞浸润和糖胺聚糖的沉积，球后间质水肿、成纤维细胞增生、脂肪细胞增生肥大以及肌肉组织水肿。成纤维细胞的TSHR和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）是导致GO的共同抗原，浸润的炎性细胞分泌细胞因子例如IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等也参与了GO的发生、发展。

多个指南推荐，大剂量糖皮质激素静脉冲击是活动性中、重度GO的一线治疗方案，但是，仍然有部分患者激素冲击治疗效果欠佳。以往推荐的二线治疗方法包括球后放射治疗、环孢菌素A和利妥昔单抗［13］。最早应用利妥昔单抗治疗GO的两项RCT研究得到两个截然不同的结果。后续的荟萃分析纳入4项RCT研究，共113例GO患者接受利妥昔单抗治疗，108例对照者或接受糖皮质激素冲击治疗（3项研究）或接受生理盐水治疗（1项研究），治疗24周后，利妥昔单抗组临床活动性评分（clinical activity scores，CAS）明显下降，突眼改善不明显，未见明显的不良反应。研究提示并非所有GO患者应用利妥昔单抗都有效，治疗反应良好的条件包括年轻、TRAb滴度低、病程短、不吸烟［17］。

针对GO免疫致病机制开展的治疗新方法还包括抗TNF-α单抗治疗，只有一项研究显示疗效有限。抗IL-6受体单抗（托珠单抗，Tocilizumab）治疗也只有一项研究，初步结果显示疗效很好，CAS明显下降，突眼回缩，视力提升，TSI水平显著下降［18］。

IGF-IR单克隆抗体替妥木单抗（Teprotumumab）在2020年已经被美国食品及药物管理局（FDA）加速批准为治疗GO的孤儿药。2017年在美国完成的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究和2020年在美国和欧洲13个中心完成的3期临床研究，均证明替妥木单抗治疗活动性中、重度GO的安全性和有效性。替妥木单抗明显降低CAS评分、减少眼球突出度，并能降低TRAb滴度。治疗效果持续到用药后1年［19-20］。替妥木单抗治疗GO的效果非常令人振奋，我们也期待着该药能早日进入中国市场。

5 关注肿瘤免疫治疗相关的甲状腺损伤

免疫治疗是肿瘤治疗领域革命性的突破，挽救和延长了无数癌症患者的生命。随着应用人群的迅速增加，涉及全身各器官的各种不良反应逐渐凸显，甲状腺是常被累及的器官之一。尽管目前尚不清楚出现不良反应的确切机制，有研究发现免疫治疗后发生甲状腺功能异常的患者TPOAb或TgAb阳性，提示甲状腺自身抗体与免疫治疗相关甲状腺损伤的关联［21］。

肿瘤免疫治疗相关的甲状腺疾病总体发生率为6%～20%，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4)抑制剂和程序性死亡受体(PD)-1抑制剂联合治疗的甲状腺疾病发生率高于两药的单药治疗，发生率随着治疗剂量的增加而增加。甲状腺功能异常以甲减多见，有些为亚临床型甲减，甲状腺毒症多为甲状腺炎破坏所致，少见甲状腺本身功能亢进，一些患者在经历甲状腺毒症期后可能转为甲减。甲状腺功能异常多为轻中度，患者常无甲状腺功能异常相关的临床表现或仅有轻微症状，往往通过甲状腺功能的化验发现和确诊。甲状腺危象和甲减黏液水肿性昏迷非常罕见。由于甲状腺疾病可能发生在免疫抑制治疗中的任何时间，指南建议每次用药前或至少每个月检查1次甲状腺功能。所以，我们要关注肿瘤免疫治疗相关的甲状腺毒性，早识别，早治疗。如果处于甲减阶段即使是亚临床甲减，需要应用L-T4治疗；如果为甲状腺毒症可以使用β受体阻滞剂，同时检测TRAb或做甲状腺核素扫描鉴别甲状腺毒症原因，如为伴有疼痛的甲状腺炎，需要考虑糖皮质激素治疗，经过治疗症状无好转，则要中断免疫治疗药物，直至症状消失再考虑重新用药［22］。