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甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED；又称thyroid-associated ophthalmopathy, TAO；Graves′ ophthalmopathy，GO），是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，也是弥漫性毒性甲状腺肿（GD）最常见的甲状腺外表现[1]。TED临床表现复杂多样，目前尚无特效药，主流治疗措施（药物、眼眶放射及手术治疗）仍存在局限。近年来，随着对TED发病机制研究的深入以及相关靶点的发现，靶向药物成为一种新的治疗选择，为一线治疗无反应甚至恶化的活动性中重度TED患者带来曙光。

对此，本报特邀中山大学附属第三医院曾龙驿教授细致解读TED靶向药物治疗研究进展，现将内容整理如下。

曾龙驿 教授

中山大学附属第三医院

中山大学附属第三医院内分泌科首席专家

中山三院甲状腺多学科诊疗中心副主任

广东省糖尿病防治重点实验室名誉主任

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

中华医学会糖尿病学分会流行病学与预防学组副组长

中国老年学和老年医学学会基层慢病防治管理分会常委

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委

广东省医学会糖尿病学分会副主任委员

《中华糖尿病杂志》编委、《中华国际医学论坛（电子版）——糖尿病专刊》常务编委

甲状腺眼病现状不容乐观

在GD患者中，TED的发病率约为35%~58%[2-3]，明显高于普通人群（约为9/10,000人[4]）。国外登记研究显示，TED在女性和男性中的年发病率分别为3.3[5]-8.0[6]/10万、0.9[5]-1.6[6]/10万。值得注意的是，由于研究人群和种族的不同、诊断标准不同，可能导致不同队列研究中的TED患病率有所差异[3]。

一项纳入346例新诊或近期发病且未经治疗的GD患者的研究显示[7]，队列中无TED症状/体征、轻度TED、中重度TED分别占74%、20%、6%（其中1例患者有威胁视力且伴TED视神经病变）。

甲状腺眼病临床表现较为复杂

TED可引起单眼或双眼眼睑退缩、眼球突出、复视、限制性斜视、暴露性角膜病变和甲状腺疾病相关的视神经病变（DON）等，严重影响患者生活质量[1]。因此，临床需要根据TED的疾病程度，选择合理、有效的治疗方案。欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）依据临床特征和生活质量等，将TED疾病程度分为轻度、中重度、极重度3级，分级标准简明扼要，易于临床应用和推广[8]。另外，美国甲状腺学会的NOSPECS分级主要根据TED病程发展的不同阶段可能累及眼部的不同组织来确定，对预后评估具有重要意义[9]。

甲状腺眼病发病机制尚未清楚

TED发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关[10,11]。研究表明，在TED状态下，细胞免疫反应促进眼眶成纤维细胞（OF）分泌炎症细胞因子和趋化因子，并介导OF分化为肌成纤维细胞，造成组织纤维化[1]。OF被认为是关键的效应细胞，在TED发病机制中起核心作用。

甲状腺眼病靶向治疗提供新希望

在生活中TED给患者带来了巨大的压力和负担，国内外指南虽明确推荐[1,8]，对轻度TED给予局部治疗、补硒或生活方式干预；对于中重度和极重度活动期TED首选糖皮质激素静脉冲击治疗。但主流治疗措施仅以临床对症治疗为主，疗效欠佳、病程迁延反复，往往不能从根本阻止疾病进展。随着对TED发病机制的深入研究，许多靶向药物表现出良好的疗效及安全性，为患者带来新希望。

替妥木单抗

替妥木单抗（Teprotumumab）是一种人源单克隆抗体，能以高度亲和性和特异性与胞外的胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）结构域特异性结合，IGF-1R协同TSHR调节OF功能，使OF向脂肪细胞分化并分泌透明质酸，在TED发生和发展中发挥重要作用[1,12]。2020年，Teprotumumab成为FDA批准的第一种治疗成人TED的靶向药物，在TED治疗史上具划时代意义。

完成的Ⅱ期[13]、Ⅲ期（OPTIC）[14]临床研究证实，Teprotumumab治疗新发活动性中重度TED24周，总体应答率为69%-78%，在降低眼球突出度（应答率71%-83%，回缩2.46-2.82mm）、临床活动性评分（CAS，应答率59%，评分下降3.43）、复视（应答率68%）和改善生活质量方面的结果均优于对照组，且多数患者能维持较长时间。其安全性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，严重不良事件少见。另一项OPTIC开放标签扩展临床研究（OPTIC-X）[15]亦报告了Teprotumumab治疗的有效数据，研究纳入在OPTIC研究中治疗突眼无改善或复发患者，研究发现OPTIC研究中对照组的37例患者再治疗后，89.2%患者对眼球突出有应答，突眼回缩3.5mm；应答者随访48周时，突眼（90.6%）、CAS（95.2%）及复视（85.7%）均显著改善。OPTIC研究中Teprotumumab治疗组的8例患者再治疗后，5例患者有应答，表明Teprotumumab再治疗对TED复发患者依然有效。

Ho等[16]的横断面研究显示，Teprotumumab治疗活动性或轻度至无临床活动性TED，可改善患者眼球突出度、CAS及眼球活动受限。Li等[17]的Meta分析显示，与安慰剂相比，Teprotumumab、吗替麦考酚酯（MMF）加静脉内糖皮质激素（IVGC）、MMF、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、IVGC、眼眶放疗、口服糖皮质激素是治疗活动性、中度至重度TED的有效方法（疗效有高到低排序）。就总体应答率而言，Teprotumumab疗效最好，并且比IVGC 更有效地减少了突眼。

Ugradar S等[18]关于使用替妥木单抗治疗TED患者的前瞻性纵向研究发现，Teprotumumab 可显著减少TED相关的泪腺扩张，增加泪液产生，改善患者干眼症状。总体而言，该药具良好的疗效及安全性，有望成为临床上治疗TED的一线药物。

利妥昔单抗

利妥昔单抗（RTX）是一种抗CD20的单克隆抗体，可靶向对抗B细胞及其前体上的CD20，导致B细胞耗竭[19]，在治疗TED等自身抗体介导的疾病方面具美好前景。

目前RTX疗效仍存在争议，2015年的两项小型RCT研究给出的结论截然不同，意大利Salvi等[20]RCT研究发现，RTX与糖皮质激素治疗活动性中重度TED 24周后，均可改善CAS评分，但RTX治疗有效率（100%）显著高于糖皮质激素（69%）且RTX治疗没有复发。另一项美国Stan等[21]研究却发现，RTX治疗活动性中重度TED的疗效与安慰剂相比无显著差异，且RTX组有很多中重度不良事件。两项研究的不同可能与患者对药物反应性不同、样本量小有关。此外，对数据重分析发现，对活动性疾病患者早期使用RTX可能更佳[22]。

来自法国Deltour等[23]的一项全国性的回顾性研究则显示，RT治疗中重度TED，疗效介于上述两项研究之间，且有良好安全性。目前，越来越多研究证实RTX益处，但亦有其局限性。Chen等[24]的Meta分析显示，RTX可有效降低CAS评分，但对突眼疗效有限。

多项国内外研究还发现[25,26]，低剂量RTX（单次100mg或125mg/m2/周×4周）用于活动性中重度TED的治疗，有效且耐受性良好，或许具有更好的治疗前景。总体而言，目前RTX治疗TED的有效性和剂量选择仍然需要更多的循证医学证据支持。

托珠单抗

托珠单抗（TCZ）是一种针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，IL-6可激活T细胞和B细胞并产生TSHR刺激性免疫球蛋白，也可直接作用于眼眶前脂肪细胞以促进脂肪增生。TCZ可以通过和IL-6受体结合，降低记忆性B细胞和免疫球蛋白水平来治疗TED[27]。

2014年，Pérez-Moreiras等[28]首次报道了一项前瞻性非随机TCZ治疗研究，纳入18例糖皮质激素治疗无效、CAS≥4分和TSHR抗体阳性患者，每间隔4周用TCZ静脉注射，至少16周。结果显示，TCZ显著改善所有患者的CAS（评分下降5.9），在静脉输注后27个月疾病活动保持稳定，突眼、眼外肌运动、复视分别改善72%（回缩2.5mm）、83%、54%，且未观察到严重的不良反应或复发。2018年，Pérez-Moreiras等[29]再次报道一项多中心RCT研究，TCZ治疗糖皮质激素治疗无效的中重度TED，经过16周治疗后，TCZ组CAS降低≥2分的患者比例（93.3%）显著高于对照组（58.5%），但治疗突眼和复视疗效有限。安全性良好，但感染和头痛的发生率较高。

近年来，多项小样本观察性研究同样证实[30-32]，TCZ在治疗糖皮质激素耐受的TED患者中有效且安全，但仍需要更多的RCT研究来验证。

指南推荐

随着靶向药物研究不断深入，国内外最新TED诊疗指南推荐将靶向药物作为活动性中重度TED的二线治疗，不仅丰富和拓宽了TED药物治疗方法，也为广大患者治疗带来更多福祉。

总结

随着TED疾病进展，主流治疗措施已无法满足临床需求，各类新型药物逐步进入临床，现已开展的替妥木单抗、利妥昔单抗和托珠单抗治疗TED的临床试验结果令人惊喜，但仍需更多循证证据来支持。未来亦有希望通过深入了解TED发病机制，探寻新通路、识别新靶点，为TED治疗开辟新道路。另外，TED从不是单科室疾病，需内分泌科、眼科、影像科及放射科等多学科协同诊疗，在此基础上结合我国国情及临床特征为患者提供精确诊断，并量身打造最佳治疗方案。

参考文献：

[1]中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）. 中华眼科杂志, 2022, 58(9):646-668.

[2]Bartalena L, et al. Front Endocrinol (Lausanne) . 2020 Nov 30;11:615993.

[3]Yu CY, et al. Indian J Ophthalmol . 2022 Jul;70(7):2335-2345.

[4]Perros P, et al. Orphanet J Rare Dis.2017;12:72.

[5]Abraham-Nordling M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165:899–905.

[6]Laurberg P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2325–32.

[7]Tanda ML, et al. J Clin Endocrinol Metab . 2013 Apr;98(4):1443-9.

[8]Bartalena L, et al. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67.

[9]Werner SC. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 44(1): 203‑204.

[10]Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1): 53.

[11]Tayler PN, et al. Nat Rev Endocrinol. 2020 Feb; 16(2):104-116.

[12]Fallahi P, et al. Expert Opin Biol Ther . 2023 Feb;23(2)123-131.

[13]Smith TJ, et al. N Engl J Med . 2017 May 4;376(18):1748-1761.

[14]Douglas RS, et al. N Engl J Med . 2020 Jan 23;382(4)_341-352.

[15]Douglas RS, et al. Ophthalmology . 2022 Apr;129(4)_438-449.

[16]Ho TC, et al. Ophthalmic Plast Reconstr Surg . 2022 Sep 9.

[17]Li H, et al. Acta Ophthalmologica, 2022, 100(6): e1189-e1198.

[18]Ugradar S, et al. Clin Exp Ophthalmol . 2023 Feb 1.

[19]Stan MN, et al. Eur J Endocrinol, 2017, 176(2): R101-R109.

[20]Salvi M, et al. J Clin Endocrinol Metab . 2015 Feb;100(2):422-31.

[21]Stan MN, et al. J Clin Endocrinol Metab . 2015 Feb;100(2):432-41.

[22]Wiersinga WM, et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2017 Feb;5(2):134-142.

[23]Deltour JB, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020 Sep;258(9):2013-2021.

[24]Chen J, et al. Hormones (Athens) . 2021 Jun;20(2):279-286.

[25]Wang Y, et al. Front Endocrinol (Lausanne) . 2023 Jan 18;13 1079852.

[26]Vannucchi G, et al. Thyroid . 2021 May;31(5) 821-828.

[27]Strianese D, et al. Eye (Lond), 2019, 33(2):191-199.

[28]Pérez-Moreiras JV, et al. Ophthalmic Plast Reconstr Surg . 2014 Mar-Apr;30(2):162-7.

[29]Perez-Moreiras JV, et al. Am J Ophthalmol . 2018 Nov;195:181-190.

[30]Pampín-Sánchez R, et al. Med Clin (Barc) . 2023 Feb 10;160(3):113-117.

[31]Moi L, et al. Clin Endocrinol (Oxf) . 2022 Sep;97(3):363-370.

[32]Dorado Cortez O, et al. Orbit . 2022 Sep 5;1-7.

[33]Burch HB, et al. Eur Thyroid J . 2022 Dec 8;11(6)e220189.