甲癌术后硒维康（服用硒维康三个月的变化）

一、甲状腺癌概述及流行病学分析

二、甲状腺癌辅助诊断方法的机遇和挑战

三、甲状腺癌诊疗的市场及规模

四、甲状腺癌基因检测市场的竞争格局

甲状腺癌概述及流行病学分析

甲状腺癌顾名思义是发生在甲状腺的恶性肿瘤，是最为常见的一种内分泌恶性肿瘤，分为乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌和髓样癌。其中，乳头状癌比较多见，预后相对较好，未分化癌预后最差。该病多发生于女性，多见于青年，发病原因有很多，比如碘剂摄入、激素改变、家族性因素或者放射性因素，可能都与发病有关，但都没有很直接很明确的证据来证明。

图 | 甲癌四种分型的细胞学形态

“狂飙”的甲状腺癌

从2000年开始，中国甲状腺癌的发病率突然开始飙升，每年以平均20%左右的速度增长，成为增速最快的恶性肿瘤。国人甲状腺癌确诊率飙升，与社会压力的提升及检测手段的进步有很大关系，而其中检测手段的进步居功至伟。随着高分辨率B超在国内的普及，很多微小的结节和肿瘤，甚至是1~2毫米的肿块都得以及时发现。2020年全球新发甲状腺癌病例数约为58万例,发病率在所有癌症中位列第11,预计2030年甲状腺癌将成为发病率位列第4的常见癌症。

图 | 2018年全球甲状腺癌年龄标化发病率

万物皆有正反两面：好消息是，绝大多数筛查出来的甲状腺肿瘤恶性程度不高，并不会致命。坏消息是，很多人并不知道这一点，甲状腺癌成为了现在治疗最严重的癌症类型之一。

1、具体的发病原因主要有：

1.碘与甲状腺癌

2.放射线与甲状腺癌

3.促甲状腺激素（TSH）慢性刺激与甲状腺癌

4.性激素的作用与甲状腺癌

5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌

6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌

7.家族因素与甲状腺癌

2、甲状腺癌的临床表现：

甲癌早期可能没有任何临床表现，不可见且不可触及，也没有任何不适，往往在体检的时候做彩超而查出。随着肿瘤发展可能逐渐增大，可以在颈部触及肿块，随着吞咽活动上下移动。特点是外表并不是很光滑、完整，并且位置相对比较固定，不容易滑动，随着吞咽上下运动，质地会比较硬。随着肿块再进一步增大，有可能会压迫到食管，甚至有可能压迫到周围的神经，会出现相关并发症，比如颈部歪到一侧、呼吸困难，压迫到神经会造成声音嘶哑等。

典型的临床表现为甲状腺内发现肿块，质地硬而固定、表面不平是各型癌的共同表现。腺体在吞咽时上下移动性小。未分化癌可在短期内出现上述症状，除肿块增长明显外，还伴有侵犯周围组织的特性。

晚期可产生声音嘶哑、呼吸、吞咽困难和交感神经受压引起Horner综合征及侵犯颈丛出现耳、枕、肩等处疼痛和局部淋巴结及远处器官转移等表现。颈淋巴结转移在未分化癌发生较早。

髓样癌由于肿瘤本身可产生降钙素和5-羟色胺，从而引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。

图 | 颈部经甲状腺断面

3、从流行病学看，我国患者甲状腺癌有如下几个特征：

（1）地区分布：在中国甲状腺癌的发病率和死亡率存在明显的区域差异，沿海地区高于内陆地区，东部高于中西部地区，城市高于农村。且在火山活跃地区，甲癌发病率明显高于其他地区。

高收入国家的甲状腺癌发病率较其他地区更高。数十年来，高收入国家在疾病预防及筛查措施上一直处于领先水平，比如对甲状腺疾病方面的常规甲功检测、甲状腺超声检查等都在增加。2015年的一项分析报告显示，高收入国家诊断能力的改善和提高对甲状腺癌的检出率占了60%。

北美：美国的数据显示，甲状腺癌发病率每年增长3.6%，从1974-1977年的4.6例/10万人增长到2010-2013年的14.4例/10万人，主要因甲状腺乳头状癌（PTC）发生率的显著增长。 西欧：从1970年起大部分西欧国家的甲状腺癌发生率都在增长。法国一项包括8个登记中心的数据显示，相较于1928年出生的人群，1978年出生者其甲状腺癌发生率增加10倍。

亚洲：韩国全民癌症发生率数据库显示，在1999-2010年，所有癌症的发生率每年增长3.3%，其中甲状腺癌发生率每年增长24.2%。在2010年，甲状腺癌年龄标化的发病率在男性为52.7例/10万人，女性为87.4例/10万人。

（2）时间分布：就中国来看，甲状腺结节和甲状腺癌患病人群多、增长快，整体发病率呈明显上升趋势。

（3）人群分布：甲状腺癌多发于青壮年，平均年龄在40岁左右，男、女比例约1.0:2.5～3.0。2020年全球甲状腺癌发病率6.6/100,000，男性发病率3.1/100,000，女性发病率10.1/100,000。男女比例为1:3.27，男女差异非常显著。（参考数据：GLOBOCAN 2020）

研究表明，甲癌发病年龄高峰随生殖寿命而变化。女性患者整体发病年龄较早，在生育年龄发病率开始时急剧上升，发病高峰集中在40-49岁。男性甲状腺癌患者发病高峰较晚，集中在60-69岁。男女患者发病率在85岁时趋同。（参考数据：GLOBOCAN 2020）

从2020年全球甲癌死亡人数统计来看，男女比例为1:1.74。2020年全球甲状腺癌患者死亡人数43,646人，男性患者15,906人，女性患者27,740人。

（4）甲状腺癌复发率高，且术后需终身服药和长期监测。

甲状腺癌辅助诊断方法的机遇和挑战

我国甲状腺病人或超2亿，疾病知晓率非常低，整体规范化治疗不足5% 甲状腺癌的过度治疗几乎在所有的发达国家都发生过，包括美国、欧洲、日本等。但韩国是最严重的国家之一。自90年代韩国开始用超声筛查甲状腺癌开始，患者数量在10年内暴涨了15倍！和中国现在情况几乎一模一样。无数韩国人被切掉甲状腺，甚至做了放射性碘-131等更重的治疗。但通过跟踪发现，虽然患者多了15倍，但是每年死于甲状腺癌的人数却没有明显变化。 甲癌的临床处置涉及超声医学、病理学、外科学、核医学、内分泌学、肿瘤学、放射治疗学、介入医学和检验医学等众多学科,具有鲜明的多学科诊疗特点。因此，如何通过精准诊断对甲癌进行分类，是对该病种精准治疗的前提。被过度诊断为甲状腺癌的患者会接受不必要的治疗，并面临着沉重的疾病负担和生活质量损害，比如甲状腺切除术和终生激素替代疗法。

甲癌领域已迈入精准诊疗时代

1、目前甲癌领域诊断及治疗的难点：有28%细胞学检测结果不明确，需要进一步分子检测，否则容易造成重复的有创检测及过度手术干预。为了防止过度手术，2014年美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心发起甲癌“观望项目”（Wait-and-See Program）：被诊断出甲状腺微小癌的患者可以选择暂时不做切除而是定期检查。不过患者对项目并不“买账”，项目负责人迈克尔图特尔（Michael Tuttle）称：参与者寥寥，而医生也担心因错过最佳治疗时间而遭患者起诉。

2、针对甲癌精准诊疗的主要解决方案：多个国内外指南明确规定——经FNAB不能确认良恶性的结节，对穿刺样本进行甲癌分子标记物的检测。

• 2013-中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊治指南

• 2015-ATA甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊治指南

• 2016-AACE甲状腺结节临床诊疗指南

• 2019-CSCO持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南

• 2019-NCCN临床实践指南V2

• 2019-ESMO临床实践指南:甲状腺癌的诊断,治疗和随访

• 2020-甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识

甲状腺癌基因检测主要意义是明确甲状腺癌的具体类型，也可以确定治疗方案。比如甲状腺癌基因检查显示BRAF突变阳性，但细胞学检查结果为不典型或难确诊，这种情况就可以诊断为甲状腺乳头状癌，这种类型的甲状腺癌没有化疗的必要，因为对化疗反应比较差，建议选择手术范围大一些的手术方案。另外，做完手术后，患者也要遵医嘱定期前往医院做甲状腺功能、颈部超声等检查，以监测肿瘤的复发和转移。 所谓精准诊疗，就是要对患者进行个体化、动态化的治疗。要实现个体化、动态化，就需要了解肿瘤。从甲状腺癌来看，需要在 DNA/RNA 层面，甚至是分子层面了解甲状腺癌的变化。不少三甲医院已经联合基因检测公司对甲状腺癌的基因突变进行检测，结果发现，同样为甲状腺乳头状癌，甚至同为微小癌，不同患者的基因突变状态差异巨大。未来，要实现精准诊疗，分子标记物不可或缺。既往甲状腺癌的诊断主要局限于影像、病理组织形态，后来发展到血液、组织液等体液中的肿瘤相关蛋白，现在开始在 DNA/RNA 以及分子层面进行探索。不仅仅是甲状腺乳头状癌，甲状腺髓样癌同样如此，需要考虑患者的遗传背景，不同患者的基因突变状态可能也会出现不同的疗效、不同的副反应。精准诊疗时代，靶向药物的应用就需要基因检测的辅助，通过基因检测找到分子标记物，进一步影响临床决策，实现精准个体化治疗。

病理诊断及基金检测在甲状腺癌精准诊疗中的重要价值与意义

甲状腺癌治疗的药物包括化疗、TSH抑制治疗、分子靶向治疗几个方面的药物。化疗方面的药物主要是以多柔比星为主的联合方案的化疗，TSH抑制治疗的药物为甲状腺素片，主要是进行手术治疗之后的患者由于切除了单侧或者双侧甲状腺，需要补充甲状腺素，因此需要长期口服甲状腺素片。而分子靶向药物治疗的代表药物有索拉非尼、乐伐单抗、卡博替尼等等，需要根据患者基因检测来选择。

除了这些治疗方式之外，甲状腺癌比较常见治疗方式还包括手术和放疗的局部治疗，手术是最常见的治疗方式，对于绝大多数早期以及局部中晚期的患者，都可以考虑首先进行手术治疗。然后手术之后再根据病理类型、年龄、分期等因素而选择术后的辅助治疗。 要实现甲状腺结节的精准诊断，就要搭建超声学+细胞学+基因学体系。多基因检测可以将甲状腺癌单基因检出率提高10%～15%，使甲状腺结节恶性风险的评估准确率达90%以上，不仅减少了单基因BRAF检测阴性甲状腺乳头状癌的漏诊率，还完善了甲状腺癌的亚类分型，并将特殊类型的甲状腺癌（滤泡状癌、髓样癌、低分化癌、未分化癌、转移癌）筛查网罗其中。因此甲状腺“细针穿刺+多基因检测“被临床视为甲状腺癌术前诊断的最后一道防线。 2021版《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》强调了基因检测是病理诊断的重要组成部分，具有不可或缺的意义。术前通过对FNA样本进行分子标记物检测，可提高甲状腺癌确诊率以及为手术方案的制定提供参考依据。在术后，综合性的基因检测有助于临床医师评估患者的复发风险，指导科学化、个体化治疗方案的制定。对于晚期患者而言，基因检测有助于精准识别靶向药物受益人群。

甲状腺癌诊疗的市场及规模

据2020年爱康集团城市人群癌症随访的统计数据显示：在北京城市人群中随访到557人确诊罹患癌症（有1人同时追踪到了肺癌和结直肠癌），其中甲状腺癌确诊人数最多（182人），往下依次为肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌和肾癌等。

而根据上海市疾病控制中心发布最新肿瘤登记报告：2018年上海市甲状腺癌发病率为 77.2/10 万，占所有女性新发癌症的 16.8％，首次超过乳腺癌，成为上海女性第一高发癌症。

由上图可知，2020年上半年，商业保险公司医疗赔付第一的癌种为甲状腺癌。医保、商保对癌种诊疗的控费意愿强烈，均要求医院减少开展过度的甲癌手术，同时加强术前诊断和筛查力度。从手术治疗费用和全系列检查费用的金额来看，该比例大约为5-8:1。

加强甲癌术前精准诊断对保险及个人医疗费用的支出都具有重要的“减负”意义。

国内外指南指出，甲状腺结节检出率为19%-76%，按结节总数的20%（取检出率最低值）测算正常人群伴甲状腺结节的总数。按中国人口14.3亿计算，甲状腺结节人群数量为2.86亿。国内外指南指出，在发现的甲状腺结节中有7%-15%是甲状腺癌，因此测算甲癌总数在2000万-4000万例（存量）。

每年新增甲癌患者：2015年甲状腺癌发病人数为20.1万人，2000-2012年发病人数CAGR为22.86%。

目前我国FNA细针穿刺数量：甲状腺癌发病人数=2:1，美国为10:1，韩国为5:1，中国这个比例按照每年30%增长，预计2023年达到4.4:1，即176万例（假设新增患者数不变）。

未来，国内该检查的比例有可能随着检测技术的发展、患者相关意识的提高、医疗支付环境的改善等因素逐渐向美国、韩国的比例发展，甚至未来可能按照NIPT产前诊断的基因检测发展趋势，成为“应检必检”的项目。

除了甲癌的术前辅助诊断需要用到基因检测技术，多基因检测在碘131、术后复发检测方面均有广泛且刚需的临床市场需求。基因检测在甲状腺癌复发风险分层以及治疗方案制定的方面尤其具有重要的指导意义。有研究显示，BRAF/RAS和TERT启动子双突变具有协同效应，较单基因BRAF或RAS或TERT突变的甲状腺癌更具侵袭性。不仅如此，基因变异（如BRAF突变等）可影响患者碘治疗的疗效。此外，在《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》中，对于晚期的、侵袭性的、危及生命的甲状腺肿瘤（不能切除的复发性/持续性病变，软组织、骨以及中枢神经系统转移），专家组推荐应用基因组检测，检测具有指导意义的基因突变、DNA错配修复（dMMR）、微卫星不稳定（MSI）以及肿瘤突变负荷（TMB），以识别治疗获益优势群体，优化治疗方案。例如BRAF突变间变性甲状腺癌患者可选用达拉非尼联合曲美替尼，ALK融合突变甲状腺癌患者可选择克唑替尼等。

不仅如此，通过基因检测筛查特定基因变异，如RET基因突变，有助于筛查遗传性MTC，指导预防性治疗。

甲状腺癌基因检测市场的竞争格局

甲状腺癌多基因检测的具体使用场景和对应的临床意义（如下图分析）

从医院端分析甲癌相关基因检测竞争的情况

经过投资团队的调研，目前国内不同医院所开展的甲癌基因检测的数量和比例、使用的产品类别均有较大差异。

其中有62.5%的医院是细针穿刺时同时开细胞学和分子（即所有穿刺样本 100%做分子）；

除了术前穿刺样本外，有25%的医院术后组织样本也会做分子诊断；

有8 家医院的样本量在2000-6000例之间，中位数在3000-4000例；

目前医院开展的最多的是非甲癌专属的 BRAF V600E 单基因检测，因为该产品上市时间长且收费较低（各省收费不同，一般在400-800元之间），且甲癌专属的多基因检测产品正在国家药监局获证的过程中，尚未有专属产品的竞争；

有62.5%的医院问到了所使用的 PCR 试剂供应商，全部在用某上市公司的单 BRAF检测产品，其中 12.5%的医院同时在用某综合基因检测公司的单 TERT检测产品；37.5%的医院与某甲癌专科基因检测公司合作，同时使用 NGS 技术平台做甲状腺癌多基因检测以辅助诊断。

通过对市面上7-8家甲状腺癌基因检测竞争公司的访谈和调研发现：

一方面，从获证的难易程度看，多基因检测产品获证难度和临床难度最大，因此绝大多数公司选择了针对单基因位点的诊断试剂报证，以减少研发、临床的费用，以及缩短获证所需的时间。但也有技术较为领先的公司选择申报3基因的辅助诊断产品，以拉开与竞争对手的差距。

另一方面，产品研发难度比想象中要困难许多。也有个别公司挑战基于血液样本的诊断产品，该路径可能在技术、研发等方面所需要的周期较长。而基于穿刺样本的诊断产品研发，很多公司也面临甲癌样本量极小的技术困难，因此不同于针对肺癌等大样本量的基因检测，难以建库成功，因而无法实现对所有患者的精准检测全流程。

由于国内越来越多的三级医院、二级医院都使用了国产PCR技术平台，因此作为院内IVD产品，基于PCR的诊断试剂需要在国产仪器上磨合较长时间，研发过程需要国产仪器公司的配合，完成这一产品组合，对未来医院临床的使用来说是“事半功倍”。

本文做了部分节选，作者：银盛泰资本医疗投资总经理 王静