补硒和胆道炎症（硒对胆囊炎的作用）

摘要：

背景:胆管癌是一种上皮细胞恶性肿瘤，来源于不同位置的胆管细胞的分化。其引起的恶性程度高，预后差。胆管癌是第二常见的肝胆道肿瘤，大约占肝脏系统恶性肿瘤的10％-15％，由于胆管癌来源于不同位置的胆管细胞分化，可按其发病位置分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌，以及远端胆管癌。胆管癌病例中，肝门周围胆管癌约占50％，远端胆管癌占40％，肝内胆管癌占10％。APOBECs是一种进化非常保守的核酸编辑脱氨基酶，它可将胞嘧啶(C)脱氨成为尿嘧啶(U)。胆管细胞异常表达的APOBEC可导致肿瘤相关基因组的突变。慢性炎症刺激是胆道癌症发生的重要危险因素，目前已发现很多与胆管癌有联系的疾病（如肝吸虫）均可导致胆管的慢性炎症感染。环境中的某些危险因素，如肝吸虫、胆管结石、原发性胆管性硬化炎等危险因素，长期对胆道黏膜形成刺激，导致上皮不典型增生，从而引发癌症。因此，为了探索我国胆道系统炎症向癌症进化过程中发生的遗传易感因素，我们研究APOBECs的遗传多态性在胆道系统炎症向胆道系统癌症进化过程中的作用。

目的:研究APOBEC3A/3B多态性(rs2267401，rs12157810)与在胆道系统炎症、胆道系统癌症过程中发生的风险的关系，及哪些可以做预测胆道系统癌症发病及不良预后的指标，探索我国汉族人群胆道疾病发生的遗传易感因素，为预防胆道系统炎症的恶化，癌症的发生，及提高癌症预后提供流行病学证据。

方法:本研究一共纳入1785个研究对象，其中包括525例健康对照，628例胆道系统炎症病人，632例胆道系统癌症病人。采用MGB探针荧光实时定量PCR技术分别对研究对象的样本的APOBEC3A和APOBEC3B的共2个单核苷酸多态性位点进行检测分型。使用excel2010对以上2个SNP位点进行HWEPvalue检验。本研究采用的分析方法有两独立样本秩和检验，多组秩和检验，x2检验，以及logistic回归。

结果:

1.研究对象的临床特征

胆道系统癌症组男性比例高于健康对照组和胆道系统炎症组，癌症组年龄中位数显著高于炎症组年龄中位数。AFP、CEA、CA199数值癌症组均显著大于炎症组，CEA值癌症组高于炎症组，CA199值癌症组大于炎症组，炎症组大于正常对照组。癌症组HBV感染率高于炎症组，炎症组乙肝清除者与乙肝慢性携带者比例高于癌症组。

2.APOBEC3多态性与胆道系统疾病的关系

rs2267401位点携带GG基因型的健康人比携带TT基因型有明显更低的发展成为胆囊结石的风险(AOR=0.298，95％CI=0.106-0.837，P=0.022)。GG基因型比TT基因型携带者，有更低的发生其他癌症的风险(AOR=0.305，95％CI=0.106-0.879，P=0.028)，携带GG基因型的炎症病人有更高的发展成胆道系统癌症的风险(AOR=1.585，95％CI=1.084-2.317)。TG基因型携带者比TT基因型携带者有更低的发生胆囊癌的风险(AOR=0.084，95％CI=0.01-0.701，P=0.022)。TG基因携带者比TT基因型携带者，有更低的肝内胆管癌发病风险(AOR=0.264，95％CI=0.074-0.941，P=0.040)。rs12157810位点，携带显性模型(AC+CC)的健康人比携带AA基因型的健康人有更低的发生胆管囊肿的风险(AOR=0.032，95％CI=0.001-0.993,P=0.050)。

3.APOBEC3多态性在不同解剖位置胆管癌分布的差别

rs2267401、rs12157810位点各基因型对胆管癌不同发病位置无显著影响。

4.APOBEC3多态性在胆道系统炎症与胆管癌的分布

rs2267401位点，GG基因型的胆管结石患者有更高的进展为胆管癌的风险(AOR=1.758，95％CI=1.019-3.301，P=0.045)。rs12157810位点，携带AC基因型和显性模型(AC+CC)的胆管囊肿患者，有更高进展为胆管癌的风险，携带AC基因型和显性模型(AC+CC)的胆管囊肿患者，有更高的进展为肝门部胆管癌的风险(AOR=40.95,95％CI=1.479-999.9，P=0.029; AOR=53.525,95％CI=2.070-999.9,P=0.017)。

5.APOBEC3多态性与胆囊癌的关系

rs2267401位点，胆管囊肿病人比胆囊癌病人有更高的TG基因突变型携带率(AOR=0.0169，95％CI=0.000-0.738，P=0.034);胆管结石患者TG基因型携带率高于胆囊癌患者(AOR=0.125，95％CI=0.016-0.957，P=0.045)。携带TG基因型的人群有更低的患胆囊癌的风险(AOR=0.102，95％CI=0.014-0.761，P=0.026);肝门部胆管癌患者TG基因型携带率高于胆囊癌患者(AOR=12.362，95％CI=1.571-97.256，P=0.017);肝门部胆管癌患者显性模型(TT+TG)携带率高于胆囊癌患者(AOR=3.000，95％CI=1.251-7.194，P=0.014);远端胆管癌患者GG基因型、显性模型携带率高于胆囊癌患者(AOR=3.159，95％CI=1.037-9.621，P=0.043)、(AOR=3.458,95％CI=1.235-9.685,P=0.018)。

6.乙肝感染与APOBEC3A/APOBEC3B多态性的关系

rs2267401显性模型(TG+GG)可能是HBeAg阳性的危险因素(AOR=5.22，95％CI=1.15-23.78,P=0.033)。

7.胆道疾病与肝癌的APOBEC3多态性的区别

rs2267401位点胆管癌患者GG基因型、显性模型(GG+TG)携带比率高于肝癌(AOR=0.542,95％CI=0.376-0.781,P=0.001)、(AOR=0.625,95％CI=0.457-0.856,P=0.003)。肝内胆管癌患者GG基因型、显性模型(GG+TG)携带率高于肝癌(AOR=0.604,95％CI=0.367-0.995,P=0.048; AOR=0.602,95％CI=0.396-0.914,P=0.017);远端胆管癌患者GG基因型携带率高于肝癌(AOR=0.445，95％CI=0.235-0.843,P=0.013)。

结论:

1.胆道系统疾病尤其是胆管癌，男性发病多于女性，癌症发病也与年龄有关，年龄越大，危险程度越强。

2.AFP、CA199、CEA等肿瘤标志物或许可以作为预测胆道系统炎症恶性发展的前哨。

3.乙肝感染会影响胆道系统疾病的恶性程度，甚至可以引起某些炎症疾病的癌变。

4.rs2267401位点，携带TG基因型与携带TT基因型相比是胆囊癌的保护性因素。

5.rs2267401位点，携带GG基因型与携带TT基因型相比是炎症向癌症进化过程中的危险因素。

6.rs12157810位点，携带显性模型(AC+CC)与携带AA基因型相比是胆管囊肿的保护性因素。