TAO补硒治疗（补硒吃啥药）

导读：甲状腺相关性眼病的诊疗，一文通。

甲状腺相关性眼病（TAO）是以眼球后及眶周眼组织的浸润性病变为特征的器官特异自身免疫性疾病，是甲状腺疾病最常见的甲状腺外表现之一。TAO多见于Graves病（GD）患者，又被称为Graves眼病（GO），也可见于少数桥本甲状腺炎患者和甲状腺功能正常者。

本文内容节选自由宁光院士主审，赵家军教授、彭永德教授主编的医学著作——《系统内分泌学》（中国科学技术出版社），想了解更多内容，请扫码进入医脉通微店购买。

TAO的发病率、临床表现

1.流行病学调查

TAO是发病率最高的成人眼眶疾病。在人群中的发病率约为42/100万，在GD患者中的发病率约为25%，可在任何年龄段发病，尤其好发于40-60岁女性。TAO病变主要累及眼眶脂肪和眼外肌，会导致眼球突出、眼脸退缩、眼睑水肿、上睑迟落、眼球运动受限、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变等一系列的临床表现，严重影响患者的面部容貌，并有约5%的患者出现视力受损，因此，TAO的治疗需要兼顾心理健康和生理健康。

2.TAO患者的临床表现

TAO依据眼部表现可分为单纯性（非浸润性）突眼和浸润性突眼。

单纯性突眼主要表现为眼球轻度突出、眼裂增宽和瞬目减少。浸润性突眼表现为眼球突出明显，患者常有眼球胀痛、眼内异物感、畏光、流泪、复视、斜视和视力下降，且查体可见眼睑肿胀、结膜充血水肿、眼球运动受限和凝视。严重者可见眼睑闭合不全、角膜外露引起角膜溃疡，甚至失明。

TAO患者是否存在视神经病变与眼球突出无关，视神经受累可表现为视力下降、色觉障碍和视野缺损，眼底检查可见视盘水肿、视盘苍白和脉络膜褶皱。TAO 可呈单眼患病，可双眼先后发病，也可同时累及双眼。

TAO的诊断与严重程度判断

1.Bartley诊断标准

TAO的诊断使用最多的是Bartley诊断标准。

患者出现眼睑退缩

若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断：

➤甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH 水平下降；

➤眼球突出，眼球突出度≥20mm，双眼球凸度相差＞2mm；

➤眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；

➤视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。

患者无眼睑退缩

若无眼睑退缩，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，可做出TAO诊断，如眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。同时，实验室和影像学辅助检查对TAO的诊断具有重要价值。

2.严重程度和类型判断

评判TAO的严重程度目前有两种方法，一种是NOSPECS分级，另外一种是EUGOGO评估标准，严重程度评估对TAO的治疗和紧急转诊具有重要意义。

➤NOSPECS分级：见表8-4。

➤EUGOGO评估标准：见表8-5。

➤CAS评分：CAS评分（Clinical ActivityScore）可以判断TAO的活动性，对TAO的临床诊治具有重要指导作用（表8-6）。CAS评分大于3分为TAO活动，积分越多，活动性越高。

表8-4 NOSPECS分级

表8-5 EUGOGO评估标准

表8-6 CAS评分

TAO治疗之「轻度TAO」的治疗

大多数轻度或非活动期的TAO无须治疗，随着甲状腺功能的稳定，TAO可自行好转。依据严重程度，TAO的治疗方法可分为一般措施、药物治疗、球后照射和手术治疗。

一般措施常用于轻度TAO的治疗，并定期进行随访，包括：

➤戒烟；

➤维持甲状腺功能正常；

➤其他措施，包括人工泪液、佩戴墨镜和高枕卧位；

➤部分轻度TAO患者可通过补硒改善症状。

轻度TAO患者的生活质量如受到明显影响，应当按照中-重度TAO处理，若处于非活动期可采取手术治疗。

硒的使用：

轻度TAO患者通过控制风险因素、维持正常的甲状腺功能、局部治疗和硒的使用可以达到很好的治疗效果。

一项大型、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了补充硒制剂对轻度TAO患者的影响。患者被随机分配接受亚硒酸钠（每天2次，每次100ug，相当于每天93.6ug元素硒）或安慰剂治疗6个月。主要结局是治疗6个月时生活质量评分（quality of life，QoL）的变化和总体眼部受累情况。与安慰剂组相比，硒制剂组可明显改善生活质量（P ＜0.001），减少眼部受累情况（P=0.01），且在停用硒制剂后的12个月内仍保持改善。

此外，硒制剂组TAO病情恶化的发生率更低（P＜0.001），以上结果提示轻度TAO患者接受硒治疗可以显著改善生活质量，减少眼部受累，并减缓疾病的进展。

TAO治疗之「中重度TAO」的治疗

1.糖皮质激素治疗

糖皮质激素是中重度活动性TAO的首选治疗方法，它具有抗炎和免疫调节作用，对TAO的治疗快速且有效，疗效为63%～77%，还可以预防放射性碘治疗GD诱发的TAO。

糖皮质激素的给药途径包括口服、静脉注射、球后和结膜下给药，但球后和结膜下给药不良反应大且疗效欠佳，故采用较为少见。2016年EUGOGO指南推荐的糖皮质激素治疗方案大部分患者可采用：

➤甲泼尼龙0.5g，每周1次×6周+0.25g，每周1次×6周（累积剂量4.5g），病情严重者可适当增加剂量：甲泼尼龙0.75g，每周1次×6周+0.5g，每周1次×6周（累积剂量7.5g），糖皮质激素静脉冲击治疗累积剂量不应超过8.0g。

➤治疗期间检测患者肝酶、血糖和血压水平，预防激素使用的不良反应，如消化性溃疡、骨质疏松等。

➤糖皮质激素治疗对于病毒性肝炎、严重肝功能异常、严重心血管疾病或精神疾病的TAO患者禁止使用。

2.球后照射治疗

激素治疗无效的TAO患者，并伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者可考虑球后照射。球后照射具有非特异性的抗炎作用，可减少GAG的产生和淋巴细胞的浸润，改善眼球运动功能。2016年EUGOGO指南推荐连续2周内单眼给予10次放疗，每次2Gy，或者连续20周内每周给予1次放疗，每次1Gy。

球后照射的不良反应主要包括早发性白内障、辐射性视网膜病变和辐射性视神经病变，且糖尿病视网膜病变和具有潜在病变风险的患者为不考虑球后照射治疗方法。

3.免疫治疗药物

对于较为严重的TAO患者，常规疗法无法逆转疾病的发生发展，除了应用糖皮质激素外，免疫治疗是更好的选择。有时单独使用免疫治疗药物即有效果，有时免疫治疗药物需要与眼眶放射或甲状腺切除手术联合使用，以达到更好的疗效，以下介绍几种相对成熟的免疫治疗药物。

➤环孢素：是常用的免疫抑制药，可改善TAO眼部不适及充血症状，并可与激素类药物联用并减少激素的使用剂量，但对恢复眼外肌功能和改善突眼的效果不明显。

➤利妥昔单抗（rituximab）：是一种人源化的嵌合单克隆抗体，可与B淋巴细胞膜上的CD20特异性结合，抑制B淋巴细胞的功能。CD20诱导B淋巴细胞前体到成熟B淋巴细胞的过渡，是B细胞成熟过程中的必须膜蛋白。利妥昔单抗可以抑制B细胞的抗体生成，降低B细胞的抗原呈递和促炎因子分泌能力。利妥昔单抗已被临床用于非霍奇金性B细胞淋巴瘤、类风湿关节炎和血管炎的治疗，并发挥积极的抗炎作用。尽管，利妥昔单抗可有效抑制炎症性疾病，但它被用于TAO的治疗还存在争议，且它的不良反应和不良反应不容被忽视。所以，仍需要更多的研究证实利妥昔单抗对TAO的作用，以确定其在TAO治疗中的地位。

➤托珠单抗（tocilizumab）：是针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，被用于治疗类风湿关节炎。活动性TAO存在Th1 细胞浸润和IL-6 表达升高，导致GAG的生成和脂肪组织的增加。研究发现，托珠单抗可缓解TAO的CAS评分，降低TAO的严重程度。

➤阿达木单抗（adalimumab）：是TNFα的重组人源化单克隆抗体，可显著减少IL-6 和TNFα的产生，抑制这些炎症因子对成纤维细胞的刺激作用。

➤替普罗单抗（teprotumumab）：是可用于TAO治疗的IGF-1R单抗，且可以通过阻断IGF-1R的活化抑制与TSHR信号的相互作用。在TAO治疗领域发现，替普罗单抗可降低患者的CAS评分，且不良反应和不良反应少于利妥昔单抗。

4.手术治疗

对一般措施和药物治疗效果不明显或视觉功能迅速恶化迅速的患者，应立即行手术治疗。手术方式包括眼眶减压手术、斜视矫正手术及眼睑手术。

➤眼眶减压手术主要目的是扩大骨性眶及去除脂肪以降低眼球突出度、眶内压、改善眶周水肿和眼睑挛缩。眼眶减压手术的常见并发症为复视和眼位偏移。

➤斜视矫正手术可以恢复第一眼位融合、避免向下注视时出现复视，同时行结膜后退术可维持肌肉接触弧，避免减弱肌肉后退术效果。

➤眼睑手术包括上睑手术和下睑手术，上睑手术通过注射肉毒杆菌毒素或上睑延长术纠正上睑下垂，下睑手术通常需要合适的垫片，材料较难获取。TAO的手术治疗不仅可以缓解症状，对患者容貌及心理健康也有积极的影响。