补钠的药（补钠的药）

郭治彬 教授 南昌大学第一附属医院心内科主任医师，硕士生导师

心力衰竭（heart failure）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。

心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。心衰患者体内水和钠总量都高于正常，发生低钠血症是因为水的潴留大于钠的潴留而不是钠的绝对缺少，所以心衰低钠都是高容量的，至少是等容量的，但高容量的居多。

利尿贯穿整个心衰治疗过程：2012年欧洲心衰指南的流程图上第一步是使用利尿剂消除患者的淤血。2016年更新的欧洲又进了一步，其流程图显示在整个心衰治疗过程中都需要使用利尿剂来改善患者淤血的症状和体征。这个与2014年中国心衰指南观点一致，有液体潴留证据的所有患者均应给予利尿剂。

为什么消除体液潴留那么重要呢？ 因为体液潴留可导致一系列脏器功能和结构的损害。

肾脏是我们最关心的，以往都以为心衰时的肾功能损伤是由于肾脏灌注不足导致，而目前越来越多的研究显示肾脏的淤血才是导致肾损伤的主要原因。

肝脏淤血压迫胆管，导致小叶中心细胞坏死、胆汁淤积和肝衰

肺部的淤血使肺泡不能充分交换氧气，导致低氧血症，继而导致贫血

小肠的淤血使腹腔压力增加、影响肠道吸收，导致营养不良、便秘和细菌易位等。

淤血还会影响脑功能，导致认知障碍，还会引起骨骼肌肉功能不全和高血糖等等一系列不良反应。

所以，我们不仅要尽快排除多余体液，特别重要的是要尽快消除器官淤血。

那么目前有些什么利尿消除体液潴留的方法呢？中国心衰指南推荐了4大类利尿药物：

袢利尿剂是最常用的，噻嗪类不作为一线利尿药，大多数时候用于治疗高血压；保钾利尿剂其利尿效果很弱，临床很少使用，心衰患者长期使用袢利尿剂会导致低钠血症。

心衰低钠的病理生理心衰的时候有高心排低阻力，如贫血和甲亢患者，但更多的是低心排，这两种情况都会导致动脉充盈不足。动脉血供应不足激活神经内分泌系统，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)、交感神经系统。

现在研究发现其实血管加压素(AVP)系统也是被激活的，年龄相匹配无心衰者，其AVP水平只有1.7pmol/L，非常低，很难测出。当心功能I级时升到4.9 pmol/L，心功能II级时更高，达5.5 pmol/L，当心功能III级时有个小飞跃，达13.4pmol/L，与对照组相比有显著差异(P

神经激素激活导致肾脏灌注降低、水钠排泄障碍，水钠潴留在左心衰患者身上表现为肺淤血，右心衰患者表现为下肢水肿、腹水、肝大等。

低钠血症治疗原则和步骤当碰到低钠血症患者时，首先要判断低钠的严重程度。现在越来越多专家认可，低钠的严重程度不能单靠血钠水平判断，而应该更多地参考其相关症状。

按照症状，低钠血症分为3个级别：

1、严重低钠血症的处理原则-快速当患者因低钠而发生昏迷、迟钝、惊厥、呼吸困难、呕吐等症状时，需快速纠正血钠水平。首先高渗盐水也就是3%的氯化钠进行治疗，血钠上升后限水或者使用普坦类药物治疗。

2、中等症状低钠血症的处理原则-辨别容量状况如患者有精神状态变化，如定向障碍、意识混乱、原因不明的恶心和步态不稳等，首先要辨别其容量状况。如果是低容量，也就是患者是真性缺钠，患者体内水的总量和钠的总量都是低的，这些患者应该补钠，可静滴生理盐水或者口服钠盐。如果患者是等容量，也就是患者体内钠的总量基本正常，但是水多了，典型的就是SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征)，这些患者总体不建议使用高渗盐水，因为这些患者体内钠的总量并不少，这些患者对于普坦类药物比较敏感，也可选择限液治疗。还有一种低钠是高容量的，心衰低钠基本属于这一类，这些患者身体内钠的总量和水的总量都是增加的，但是水比钠多得更多，将钠稀释了。这些患者是禁用高渗盐水的，可能会增加水负荷、加重心衰。这些患者使用普坦类药物来纠正低钠血症是最理想的，即可纠正低钠也可排出多余的水，同时消除容量超负荷，一举两得！

3、轻度或无症状低钠血症的处理原则-先尝试限液如果患者有低钠，但症状轻微或者没有明显症状，该如何处理呢？这些患者首选限液治疗，但是要注意这些患者的限的不仅仅是喝的水，包括所有液体，比如饭和水果里所含的水分。这些患者每天总的入液量最好少于尿量500cc，一般不限制钠和蛋白质的摄入。但是限液治疗的成功率并不高，发表的一个5000人的低钠注册研究显示：限液并不比不治疗更有效。

限液失败的征象：

1、患者尿渗透压高(>500mOSm/kg H2O)；

2、尿钠和尿钾浓度之和大于血钠；

3、24小时尿量小于1500ml；

4、限制入液量小于1000ml，24-48小时血钠升高< 2mmol/L/d。如有这些情况，可改为使用托伐普坦治疗。

各国指南推荐了一种新型的利尿剂，其作用与以往使用的利尿剂机理完全不同。以往的利尿剂均是通过排钠而排水，其排水效果取决于其排钠效果，而新型利尿剂排水不依赖排钠，故又称为排水利尿剂，目前国内市场上唯一的排水利尿剂为托伐普坦，商品名苏麦卡。

我们来看看不同利尿剂的作用部位和机理：

襻利尿剂作用在肾小管髓襻升支粗段的钠钾双氯转运泵，抑制氯化钠的重吸收，同时增加钾、钙、镁和磷排出，所以襻利尿剂的不良反应很多，有水电解质紊乱，低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症、高尿酸、还能引起痛风、高血糖、高血脂,胃肠反应 过敏反应和耳毒性。

噻嗪类利尿剂作用于肾小管远曲小管的近段或称前段的钠氯共转运泵，减少氯化钠的重吸收

保钾利尿剂作用于集合管的表皮钠通道、

排水利尿剂托伐普坦选择性地与位于集合管血管面的血管加压素V2受体结合，导致水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落，阻断血管加压素重吸收水的作用，增加水，特别是自由水的的排泄，同时托伐普坦对表皮钠通道也有作用。虽然托伐普坦也能排钠，但其排水不依赖于排钠。

虽然排水利尿剂托伐普坦和传统排钠利尿剂如呋塞米均能增加尿量，但它们的作用机理、排出尿液的性质及体液的来源不同。下面我就来谈谈这些不同。

螺内酯和呋塞米是两种主要的传统利尿剂。有一项随机对照研究证实螺内酯的疗效优于呋塞米，它是腹水的首选基础治疗。呋塞米作用于髓袢升支粗段，呋塞米反应不佳的机制有两个，如果钠在近曲小管再吸收增加，则输送至髓袢升支的钠减少，其次，大多数没有在髓袢再吸收的钠会在远端肾单位在醛固酮作用下再吸收。

这两种传统利尿剂需要剂量递增至产生疗效，但高剂量利尿剂也带来了肾功能损害，低钠血症，肝性脑病这样发生率高且严重的不良反应。其他的不良反应包括高钾，代谢性酸中毒，低钾，男子乳房胀痛，肌肉痉挛等。这就需要有新的治疗药物弥补传统利尿剂的不足。

传统排钠利尿剂排钠、排水，排出的是等渗尿，容易造成血管内容量降低和耗竭，继而刺激RAAS和交感神经系统，造成低血压和肾损伤。

苏麦卡(托伐普坦)增加自由水排泄，水排出后，血管里的渗透压增高，组织里的水就被吸引到血管里，这样既有利于消除组织水肿，也有助维持血管内的容量稳定。所以苏麦卡不会降低血压、不刺激RAAS和交感神经系统，也不影响肾功能和血流动力学。

托伐普坦与袢利尿剂的差别不仅在其排水不依赖排钠，其排水也不依赖白蛋白。

呋塞米作用与肾小管的官腔面，需要有机阴离子转运蛋白作用将其从血管内转运到肾小管的官腔，然后随原尿运行到亨利氏袢的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管官腔里的呋塞米减少，作用减弱。

呋塞米损伤肾功能的原因是直接影响致密斑，激活肾素导致入球动脉收缩、降低肾小球滤过率。呋塞米引起血管内容量耗竭也会导致RAAS和交感神经激活，继而损伤肾功能。

总结下托伐普坦与传统排钠利尿剂的区别。除了尿量增加相同外，其它很多不同。

首先排出尿液的成份不同，来源也不同。托伐普坦排出的尿液中自由水含量更多，更多减少细胞内液。

托伐普坦能维持血管内容量，故对血压、心率等没有影响。而呋塞米会导致血压下降、心率增快、心律失常发生率增高。

托伐普坦对低钠患者血钠升高，而对血钠正常患者影响不大。对血钾影响也不大。而呋塞米以排电解质为主，会导致低钠和低钾。

托伐普坦改善肾功能，而呋塞米使肾功能恶化。

托伐普坦不激活神经激素，而呋塞米会激活神经激素。

那么如何使用托伐普坦呢？ 建议在低剂量呋塞米基础上早期加用低剂量托伐普坦，这样的有效性和安全都较高。然后根据患者反应，调整剂量

鉴于文献和实际使用经验，苏麦卡的使用策略发生了变化：上市初期托伐普坦被定位成“最后一张利尿王牌”，而现在提倡尽早使用。早期加用托伐普坦能保护肾功能，缩短住院时间，而减少呋塞米剂量能改善肾功能。

哪些患者需要长期服用托伐普坦？

托伐普坦即可用于急性心衰，也可用于慢性心衰。急性心衰患者早期使用获益更大，慢性患者连续使用托伐普坦可继续改善或维持症状，防止肾功能恶化和再住院。

EVEREST和METEOR研究充分说明：长期服用托伐普坦是安全的。

低钠注册研究显示：托伐普坦治疗低钠血症有效性高于其它方法，包括限液和等渗盐水。且EVEREST研究显示，对于心衰低钠，托伐普坦不仅能最有效升高血钠，还能改善严重低钠(

入院血钠140mmol/L住院死亡率最低1986年Lee和Packer的研究将心衰患者分成两组，一组血钠大于130mmol/L，另一组小于等于130mmol/L，血钠低的那组生存率显著降低，P

2003年的EFFECT研究旨在建立住院心衰患者死亡预测模型，该研究入选了2624例患者，证明血钠低于136mmol/L是30天死亡率和1年死亡率的危险因素。这个发现再次在OPTIMIZE-HF研究中得到验证。OPTIMIZE-HF包括259家医院的48612例心衰住院患者，入院时血钠水平与住院死亡率相关。当入院血钠140mmol/L时死亡率最低，血钠为135、137mmol/L时死亡率已经升高了，这尚在我们认为的正常范围内。入院血钠与住院死亡率关系不仅限于心衰患者。

波士顿某医院进行了除产科外所有患者(5万例)入院血钠水平与住院死亡率分析，同样显示入院时血钠140mmol/L时死亡率最低，到135、137mmol/L死亡率就开始增加了，如果低于130、125mmol/L，死亡率明显增加。

纠正低钠能够改善神经症状低钠血症的纠正不仅是一个实验室数据的改变，还会带来神经症状的改善，全新血管加压素受体拮抗剂托伐普坦的低钠核心SALT证实了这一点。

根据SALT 研究SF-12量表分析结果显示：研究中的的低钠血症患者，他们治疗前评分为43，非常接近抑郁的临界值，在接受托伐普坦治疗后，患者的精神综合评分有了显著提高，也就是患者精神相关症状如活力、社交功能即表达情感能力获得改善。按低钠不同程度以及不同病因进行亚组分析，结论相同。这充分说明：使用托伐普坦治疗低钠是有价值的，改善的不仅是一个实验室数据，且能改善患者的脑力活动能力。

根据美国成人SF-12量表精神评分的分布，成人的中位数值为53，平均值为50，评分越高，代表脑力活动能力越强。精神科专家将42分定为抑郁的分界点，也就是当患者SF-12评分低于42分时，精神科认为该患者应该接受抗抑郁治疗。

新发现-低钠血症增加摔跤和骨折风险近几年有新的发现：低钠血症会导致摔跤和骨折。爱尔兰的一个研究发现：包括1408例女性患者，分析血钠水平与骨折的危险比，当血钠低于135mmol/L时，危险比显著增高。该结论得到另外几个国际临床研究的验证。毫无疑问：低钠血症增加骨折风险。

低钠导致骨折的两个主要原因：首先低钠血症患者步态不稳。Renneboog记录和比较了低钠血症患者的步态。当患者处于低钠状况时，患者步态的歪歪扭扭，总是偏离中线。当血钠升高后，步态有显著改善。研究发现低钠血症患者步态不稳的主要原因是脑内的重要神经递质谷氨酸减少。其次低钠血症导致破骨细胞增加、骨质丢失。血钠水平持续3个月达到115mmol/L的大鼠股骨与正常血钠大鼠股骨相比，骨质丢失显而易见。

总结：

1、托伐普坦是全新排水利尿剂，与以往传统排钠利尿剂有不同机理和特点，其排水不依赖钠和白蛋白、对肾功能、电解质和神经激素没有影响、更多排细胞内液。

2、对于不同类型的心衰患者，加用托伐普坦均能增加尿量、进一步降低体重、改善淤血症状，包括呼吸困难改善和下肢水肿减轻。

3、对心衰高危人群(老年、低血压、低钠血症、低蛋白血症、肾功能损伤患者)，托伐普坦依然有效，且有额外益处

4、早期加用托伐普坦并尽可能减少呋塞米剂量，不仅能更好消除患者淤血症状，且能保护和改善肾功能、缩短住院时间。