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Baran课题组综述：羰基化合物“脱氢”到不饱和羰基化合物

将醇氧化为羰基化合物是一类最基本的有机反应。类似地，将羰基化合物氧化为α,β-不饱和羰基化合物形式上也是脱去了一分子氢气。由于羰基广泛存在于各种有机化合物中，同时α,β-不饱和羰基化合物还是一类非常重要的合成中间体，因此如何实现羰基化合物到α,β-不饱和羰基化合物的转化就显得非常重要。经过70年的发展，化学家已经发展了许多高效、高选择性同时更绿色的反应来实现这一转化。但是，这些反应大部分为当量反应，很少涉及到催化过程。作为绿色化学的一个基本原则，催化过程显然更经济、更绿色。在过去的10年里，许多课题组都做了很多努力，并取得了一系列进展。在此背景下，美国Scripps研究所的Phil. S. Baran教授（点击查看介绍）课题组总结了过去五年该领域的代表性成果，探讨了催化反应在该领域的优势。相关内容近期发表在ACS Catalysis上。

首先，作者总结了该领域的发展过程（图1A）。在上世纪50年代，由于甾体化学的兴起，化学家发展了许多新型氧化剂（如DDQ、SeO2）来实现羰基化合物到α,β-不饱和羰基化合物的转化，但是这些氧化剂往往需要在高温条件下进行，使得反应产率低、选择性差。为了克服这一缺点，化学家又发展了羰基α位卤化-消除的串联过程。但是，卤素的消除反应往往并不容易进行，仍然需要苛刻的条件。在上世纪70年代，Sharpless、Reich和Trost课题组相继发展了利用硒氧及硫氧化物消除来形成双键的反应。与卤素消除反应不同的是，这些硒氧及硫氧化物消除经过一个逆-2,3-碎片化过程，从而使得消除反应更有利，反应条件更温和。虽然这些反应在合成中已经得到了广泛应用，但是反应中使用的有毒硒试剂及具有刺激性气味的硫试剂使得这些过程也并非完美无缺。随后，Mukaiyama教授引入了N-叔丁基苯基亚磺酰亚胺氯（1）试剂，由于生成的中间体存在一个碱性较强的氮原子，因此可以在低温下一步实现转化，克服了之前过程存在的局限性。1977年，UCLA的Jung课题组提出了利用单电子转移过程将烯醇硅醚氧化为不饱和羰基化合物的新思路，即利用DDQ或者三苯甲基正离子为氧化剂，通过单电子转移然后脱质子过程实现烯醇硅醚烯丙位氢原子的攫取过程。由于该过程涉及的单电子转移极易发生（富电子的烯醇硅醚及缺电子的DDQ），所以反应可以在非常温和的条件下进行。另一个里程碑式反应就是Nicolaou课题组在2000年发展的利用IBX（2）直接实现羰基化合物到不饱和羰基化合物的转化。机理研究表明该反应也是经过单电子转移过程。需要指出的是，该反应是由当时还是博士研究生的Baran教授在合成CP分子时无意间发现的。作为另外一个重要反应，Iwabuchi课题组在2012年发现了利用AZADO（3）作为氧化剂通过ene-过程也能实现羰基化合物的不饱和化。

图1. 羰基化合物脱氢发展过程 及在全合成中的应用。图片来源：ACS Catal.

与非金属氧化剂不同，Theissen课题组在1971年发现当量的二价钯在氧气和二价铜或者苯醌存在的条件下可以与酮反应生成烯醇钯盐中间体，后者可以进行β-H消除生成不饱和羰基产物。虽然该反应代表了一类全新的反应体系，但是存在产率低、过度氧化及生成位置异构体等缺点。为了解决位置异构这一问题，Saegusa课题组在1978年发展了利用烯醇硅醚与二价钯盐反应的新过程。由于烯醇硅醚的位置可以被精确控制，所以烯醇硅醚与二价钯反应生成的烯醇钯中间体结构确定，从而解决了异构体问题。利用钯作为氧化剂时，在发生β-H消除后生成的零价钯虽然可以被重新氧化为二价钯，但是由于生成的不饱和羰基化合物极易与零价钯配位从而使得零价钯到二价钯的转化过程并不容易，使得二价钯参与的氧化反应往往需要大量的钯催化剂。1982年，Tsuji课题组发现当把氧化剂从氧气或者二价铜换为烯丙基-β-酮酸酯时，钯催化剂的用量可以大大降低（低至5 mol% ）。1995年，Larock课题组发现在氧气气氛下，低当量的钯催化剂能高效地氧化烯醇醚为不饱和羰基化合物。2011年，Stahl课题组发现利用Pd(DMSO)2(TFA)2为催化剂，在空气条件下就可以直接氧化酮为烯酮。此外，作者还总结了这些反应在复杂天然产物全合成和药物研发中的应用（图1B）。

随后，作者就把重心转向了过去五年该领域所取得的一系列进展。首先，作者介绍了利用钯作为催化剂的相关反应。虽然取得了许多进展，但是这些反应主要是关于醛和酮的不饱和化，对于活性较低的酯或者酰胺的研究则相对较少。在此背景下，耶鲁大学的Newhouse课题组在强碱作用下用ZnCl2捕捉生成的烯醇盐从而得到相应的烯醇锌试剂，后者与催化量的二价钯作用生成目标氧化产物（图2A）。反应中的当量氧化剂烯丙基酯可以把零价钯重新氧化为二价钯从而实现钯催化剂的循环。利用该思路，Newhouse课题组实现了羧酸、酯、酰胺及氰基类化合物的不饱和化，这些反应不仅产率高，而且能兼容不同的官能团，具有非常重要的合成价值。此外，芝加哥大学的董广彬课题组也在该领域做出了重要贡献。不同的是，他们利用强Lewis酸和碱将内酰胺转化为烯醇硼醚，然后与二价钯进行转金属化最终生成目标氧化产物。由于该策略并不需要强碱的参与，所以该方法可以兼容许多对碱敏感的官能团（图2B）。另一方面，中国科学技术大学的康彦彪课题组在2017年利用t-BuONO作为氧化还原助催化剂直接实现了非环状醛的不饱和化。从机理上来讲，该过程也经历了烯醇钯中间体-β-H消除-氧化的过程（图2C）。

图2. 钯催化脱氢。图片来源：ACS Catal.

除了利用钯催化剂，利用铜催化剂也能实现羰基化合物的不饱和化。2016年，福建物构所的苏伟平课题组报道了首例酮β-位直接官能团化的策略，该反应涉及到酮的不饱和化及Michael加成的串联过程（图3A）。并且两个过程都由铜催化剂Cu(OAc)2驱动，同时利用联吡啶作为配体、TEMPO作为当量氧化剂。温和的反应条件使得该反应能够兼容许多官能团。当把联吡啶配体换成菲咯啉配体时，便可得到反式共轭的不饱和二烯酮。虽然能够兼容不同的官能团，但是该反应却仅局限于酮类化合物。随后，董广彬课题组利用铜催化剂直接实现了内脂、内酰胺及环状酮的不饱和化（图3B），但是该方法仅仅局限于五元和六元环状化合物。从机理上来讲，该方法利用了一个烯醇铜中间体进行β-H消除的过程来实现最终的脱氢反应。

图3. 铜催化脱氢。图片来源：ACS Catal.

除了上文介绍的Pd和Cu催化的反应外，利用其它金属（如Pt、Ir和Ni）也能实现这一转化（图4）。2018年，董广彬课题组报道了首例Pt催化的内酰胺、酮及内酯的不饱和化反应（图4A）。该反应同样利用强Lewis酸形成烯醇硼中间体，后者与Pt催化剂形成烯醇-Pt中间体，接着进行消除反应，最终得到目标产物。随后，Huang课题组报道了Ir/Cu协同催化的链状不饱和酰胺的脱氢氧化反应（图4B），但是该反应仅仅适用于不饱和酰胺，而酯和氰类化合物则不能适用。从机理上来讲，该反应与其它经过烯醇金属中间体的催化过程不同，而是经过了一个由烯丙基-Ir中间体引发的催化循环。2019年，Newhouse 课题组报道了Ni催化的羰基不饱和化反应。该反应能够兼容链状及环状酰胺、酯和酮，显示了极强的应用价值。和该课题组发展的Pd催化反应类似，该反应也是经过了一个烯醇-Ni中间体的β-H消除过程（图4C）。

图4. 其它金属催化脱氢反应。图片来源：ACS Catal.

除了金属催化的反应外，无金属参与的不饱和化反应也有报道。2019年，Maulide课题组报道了无金属参与的酰胺不饱和化反应（图5A）。需要强调的是，该反应能够在酮、酯及氰基存在的条件下选择性地氧化酰胺，且三级酰胺的活性比一级、二级酰胺活性更高。该反应的选择性可能源于酰胺官能团能够选择性与三氟磺酸酐反应生成烯醇烯胺中间体，后者可以与硒氧化剂反应形成关键的碳硒中间体，接着进行消除和水解便可得到目标产物。另外，Baran课题组在2020年报道了利用电化学氧化手段把环状羰基化合物氧化为不饱和羰基的新方法。从机理上来讲，在把羰基化合物转化为烯基硅醚或者烯基磷酸酯后，富电子的双键在电化学条件下被氧化为自由基正离子，该中间体在碱性条件下可以被夺取质子而生成烯丙基自由基，然后被进一步氧化为烯丙基正离子，后者经异构化得到最终产物（图5B）。