甲状腺弥漫性损伤补硒（甲状腺弥漫应该吃什么）

中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担．一切相关责任。论文作者签名：日期：２２１１：三：！ｆ）中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外），以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：銮鱼选指导教师签名：乙雄日期：彦ｃｌＩ．ｆ．ｆ易目录一、摘要中文论著摘要…………………………………………………………………ｌ英文论著摘要…………………………………………………………………７二、英文缩略语…………………………………………………………………１４三、论文论文一前言１５日ｉＪ看”””……””””“”“””…”“”“”““”””“””“”“”””…””“““ｌｂ资料与方法…………………………………………………………………１５实验结果……………………………………………………………………１８讨论”１９结论”２２论文二前言２３翮『舌“”“””””””“””…“”…””“……”…””””“”””””““”““”。

Ｚ３材料与方法…………………………………………………………………２４实验结果……………………………………………………………………２９讨论３２结论３５四、本研究的创新性的自我评价………………………………………………３６五、参考文献……………………………………………………………………３７六、附录综述”４１在学期间科研成绩…………………………………………………………５８致谢……”………５９个人简介……………………………………………………………………６０中文论著摘要探讨超声造影联合超声弹性成像技术在肝弥漫性病变中的应用价值刖罱肝纤维化是细胞外基质合成和降解不平衡的结果，是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。大量实验室和临床研究认为，如果加以有效的治疗措施干预，肝纤维化进程可逆转，反之病情将会恶化，最终进展至肝硬化。临床准确评估肝纤维化程度及进展，与患者预后直接相关，并为临床制定该疾病的治疗方案提供有效的客观依据，所以早期诊断肝纤维化具有重要的临床意义。可是由于肝纤维化的形态学改变不明显，以反映解剖结构为主的传统二维超声及反映血流速度等参数的彩色多普勒超声所提供的信息有限，尚不能准确诊断肝纤维化。

迄今为止，肝穿刺活检及病理检查仍然是临床诊断肝纤维化的金标准，然而它是一种创伤性检查，存在一定的并发症，患者常难以接受，因此限制了其在临床的广泛应用和普及。由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，因此也不可避免地存在诊断性误差。而肝纤维化又是一个损伤和修复的过程，仅一次的肝穿刺活检不能有效监测整个肝纤维化的全过程。目前探索一种既准确简便，又安全经济，易推广且适用于长期随访的无创性诊断和评估肝纤维化的手段以替代有创的穿刺活检技术已成为当前研究的热点和难点之一。超声弹性成像是最近研发的一种超声新技术，它的基本原理是对组织施加一个内部（包括自身的）或外部的动态或者静态／准静态的激动。在弹性力学、生物力学等物理规律作用下，组织将产生一个响应，例如位移、应变、速度的分布发生一定的改变。根据压迫前后反射的回波信号获取各深度上的位移量，计算出变形程度，再以彩色编码成像，通过不同颜色图像反映被测体的硬度，能够获得组织内部的弹性分布的定量信息，由于生物组织的弹性（或硬度）与病变的生物学特性紧密相关，故对疾病的诊断具有重要的参考价值。超声造影也是一种最新的技术，超声造影剂作为血液示踪剂可反映肝脏血液循环状态，其在肝内循环时间的变化又可间接提示肝内细微结构的改变。

超声造影参数可以定量评估器官的微小的血流动力学改变。研究发现，肝纤维化和肝硬化时，不仅肝实质硬度发生改变，而且存在明显的肝内外血流动力学改变，这为超声弹性成像及超声造影评估肝纤维化提供了理论基础。目前，国内外均没有联合超声弹性成像技术及超声造影来从不同的角度共同评价了肝纤维化的程度。因此，我们将建立大鼠肝纤维化模型，试图通过超声弹性成像技术及超声造影联合对肝纤维化程度进行定量分析并且作出诊断，一是从肝脏硬度的改变出发，二是从血流动力学变化出发来判断肝纤维化的程度，对照病理进行分析，寻找一种更加接近肝纤维化病理诊断的影像学辅助检查方法。方法一、论文一１、超声仪器ＨＩＴＡＣＨＩ公司的彩色超声仪ＨＶ９００，线阵探头，频率为４－９ＭＨｚ。２、研究对象本研究由中国医科大学附属第一医院医学伦理委员会审查通过，并征得所有受试者的知情同意。选择２００８．１１—２００９．３中国医科大学附属第一医院，消化门诊及病房就诊的非酒精性脂肪肝患者１０５例，其中男性５６例，女性４９例，平均年龄４５士１２岁。严格按照超声脂肪肝分度标准，分为轻度、中度、重度３组：其中轻度４６例，中度３９例，重度２０例（由两名十年以上经验的医师操作并共同给脂肪肝患者分度）。

设非肝脏疾病患者４５例为对照组，其中男性２３例，女性２２例，平均年龄３７ａ：１２岁。３、超声弹性成像扫查方法患者仰卧位，扫查部位选择第８或９肋间，调节适当的深度及增益。启动弹性成像功能，确定感兴趣区域的大小（感兴趣区域框的上下径２ｃｍ，左右径不限）。感兴趣区域尽量避开大血管分支。压力指数应严格控制在２级或３级。４、超声弹性成像评分标准根据以下标准评分。弹性图像１分表现为绿色区域均匀分布，蓝色斑点少于感兴趣区域的１０％，肝包膜呈蓝色；弹性图像２分表现为主要以绿色为主，蓝色斑点少于感兴趣区域的２５％，包膜呈蓝色；弹性图像３分表现为蓝色斑点少于感兴趣区域的５０％，包膜呈绿色；弹性图像４分表现为蓝色斑点大于感兴趣区域的５０％，包膜呈红色（由两名六年以上经验的医师操作并共同给患者评分）。５、自定义蓝色区域面积比值测量及计算方法超声弹性成像技术的图像在感兴趣区域内可见蓝色的类圆形区域，采用二维图像面积测量法测量感兴趣区域内每个蓝色区域面积的总和，称为蓝色区域总面积。用以下公式算出蓝色区域面积比值：蓝色区域面积比值＝感兴趣区域内蓝色区域总面积／感兴趣区域总面积。６、统计学方法采用ＳＰＳＳｌ３．０统计软件处理各组数据。

计数资料采用Ｋａｐｐａ值分析评价传统超声与超声弹性成像评分两种检查方法对脂肪肝分度的一致性。计量资料用均数士 标准差表示，组间均数的比较采用ｔ检验，以Ｐ＜Ｏ．０１为差异有显著统计学意义。 二、论文二 ｌ、实验动物及主要实验试剂 ３７只ｗｉｓｔａｒ大鼠，由中国医科大学动物实验中心提供，雌雄不限，体重约２００ ｇ，饲养在层叠式不锈钢丝笼中，食用标准丸状饲料，自由饮用自来水。空气湿度 为５０．７０％，温度为２０．２９，实验中心通风较好，噪音较小，适应环境ｌ周后使 用。设对照组１０例，余２７只以肝纤维化程度不同分为Ｓｌ（１１例）、Ｓ２（９例）、 ＳｏｎｏＶｕｅ超声造影剂（ＢｒａｃｃｏＩｍａｇｉｎｇ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）、四氯化碳、橄榄油、 水合氯醛等。２、超声仪器 ＩＵ２２（Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｈｏｌｌａｎｄ），配有线阵造影探头，频率为３－９姗ｚ；ＨＩＴＡＣＨＩ ＨＶ９００，小凸阵探头，频率为４．８ ＭＨｚ。 ３、肝纤维化制造方法 实验组大鼠背部皮下注射４０％四氯化碳／橄榄油溶液，首剂量为０．５ ｍＬ／１００ ｇ体重，以后每次０．３ ｍｌ／１００ ｇ体重。１－６周注射２次／周（周一和周五注射），７－１０ 周根据大鼠状态注射１次或２次／周（周一注射或周一和周五注射），共注射１０周。

４、超声造影扫查及分析方法 大鼠麻醉后，仰卧位固定，充分暴露上腹部，备皮待查。按０．１ ｍｌ／ｋｇ剂量经 尾静脉团注ＳｏｎｏＶｕｅ造影剂，尾随１．５ ｌＩｌｌ生理盐水冲洗管道，实时观察肝脏增强 过程１２０ ｓ，采集的图像存入仪器硬盘。 使用Ｑｌａｂ软件对造影图像进行分析，血管结构的感兴趣区域应该尽量置于血 管的中央，通过回放实时图像确定血管的位置并且限定感兴趣区域面积约等于血 管截面积。电脑自动绘制时间．强度曲线（Ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｃｕｒｖｅ：ＴＩＣ），将曲线进行 Ｇａｍｍａ回归后，得到开始增强时间（Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｔｉｍｅ：Ｔ）、达峰时间 （Ｔｉｍｅ ｐｅａｋ：ＴＴＰ）、峰值强度（ＰｅａｋＩｎｔｅｎｓｉｔｙ：ＰＩ）、曲线上升斜率、曲线下面 积等相关指标。同时得到曲线上升初始时间（Ｉｎｉｔｉａｌ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｔｉｍｅ：ｍＴ），即 肝动脉到达时间（Ｈｅｐａｔｉｃ ａｒｔｅｒｙ ａｒｒｉｖａｌ ｔｉｍｅ：ＨＡＡＴ）、肝静脉到达时间（Ｈｅｐａｔｉｃ ｖｅｉｎ ａｒｒｉｖａｌ ｔｉｍｅ：ＨＶＡＴ），通过计算得到肝动静脉时间间隔（Ｈｅｐａｔｉｃ ａｒｔｅｒｙ—ｖｅｉｎ ｔｒａｎｓｉｔ ｔｉｍｅ：ＨＡ－ＨＶＴｒ）、门静脉峰值强度到肝实质峰值强度的时间间隔（ＰＶ－ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ＰＩＴ：Ｐｒｒ）等参数作为定量评估指标。

每只大鼠每一参数分析三次取平均值。 计算方法：ＨＡ．ＨＶＴｒ＝ＨＶＡＴ－ＨＡＡＴ。ＰＩＴ＝门静脉达峰时间．肝实质达峰时间。 ５、超声弹性成像方法及评分标准 大鼠麻醉后，仰卧位固定，充分暴露上腹部，备皮待查。超声检查选择在肋 下进行扫查，充分显示肝脏，调节适当的深度及增益。启动弹性成像功能，确定 感兴趣区域的大小（感兴趣区域包含大部分肝脏组织）。 根据以下标准评分。弹性图像１分表现为绿色区域均匀分布，蓝色斑点少于感兴趣区域的１０％，肝包膜呈蓝色；弹性图像２分表现为混杂绿色与蓝色，蓝色 斑点少于感兴趣区域的２５％，包膜仍是呈蓝色；弹性图像３分表现为蓝色斑点少 于感兴趣区域的５０％，包膜呈绿色；弹性图像４分表现为蓝色斑点大于感兴趣区 域的５０％，包膜呈红色（由两名六年以上经验的医师操作并共同评分）。 ６、病理学方法 肝组织用１０％常规石蜡包埋，连续切片，切片厚度为４ｐｍ，并依次行ＨＥ、 Ｍａｓｓｏｎ及网状纤维（镀银）染色。 应用Ｎｉｋｏｎ ９０ｉ高清晰度彩色病理图文报告分析系统，对经过Ｍａｓｓｏｎ及网状 纤维染色的切片进行图像处理，在４ｘ２０倍下分别在５个不同的视野选取相同大小 区域，进行纤维化半定量计分（依据Ｃｈｅｖａｌｌｉｅｒ肝纤维化组织学半定量计分系统） 及测算其中胶原纤维所占总面积的相对百分比（由二名以上医师共同观察评定）。

根据Ｓｃｈｅｕｅｒ分类法可将肝纤维化分为四期：Ｓ１为汇管区扩大，纤维增生；Ｓ２ 为汇管区周围纤维化或纤维隔形成，但小叶结构保留完整；Ｓ３为肝纤维化伴小叶 结构紊乱，无肝硬化ｔ ｓ４为肝硬化。 ７、统计学方法 采用ＳＰＳＳｌ７．０统计软件处理各组数据，计量资料用均数４－标准差表示，组间 均数的比较采用ｔ检验，计数资料采附检验，变量间的相关关系进行ｐｅａｒｓｏｎ相 关分析，以Ｐ＜Ｏ．０５为差异有统计意义，以Ｐ＜Ｏ．０１为差异有显著统计意义。 结果 一、论文一 ｌ、Ｋａｐｐａ分析法评价传统超声与超声弹性成像评分两种方法在脂肪肝分度上 的一致性，Ｋａｐｐａ值＝ｏ．８７，Ｐ＝０．００１。 ２、超声弹性成像评分随着脂肪肝程度的加重而增加，其对脂肪肝检出的敏感 度和特异度分别为９７．１４％，９１．１１％。 ３、ＢＡＲ值随着脂肪肝程度的加重而增加，并且在各组脂肪肝之间比较有显 著差异，Ｐ＜Ｏ．０１。