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导语：甲状腺相关性眼病是一类多因素的器官特异性的自身免疫性疾病，常有家族聚集性的特征，是一类多基因遗传病。人体在正常状态下，一般不会攻击自身组织细胞。但在遗传、环境、抗原的刺激下，自身免疫系统失去平衡，T、B淋巴细胞介导的免疫系统被激活，各种炎症因子作用于眼部组织，引起一系列眼眶及眼周组织的炎症反应导致眼外肌纤维化、眼周脂肪组织增生、眼球突出等。

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一、了解现代医家对病因和发病机制的认识，吸烟者发病的风险会比较高

1、遗传因素

有研究表明，人类白细胞抗原（HLA）-DR是最早被提出与甲状腺自身免疫疾病相关的HLA-II基因，且在甲状腺相关性眼病患者的眼眶成纤维细胞、血管内皮细胞及淋巴细胞中有较多表达。

甲状腺相关性眼病的发生还与HLA-A11、HLA-B5、HLA-B1、HLA-DW12、HLA-DR14等相关，HLA-DPW2为甲状腺相关性眼病的保护性基因。随着全基因组关联研究的进展，CTLA-4、促甲状腺激素受体相关基因、IL基因、TNF-α基因、STAT3基因等被逐渐发现与甲状腺相关性眼病相关。

2、环境因素

观察放射性碘治疗后的GD患者和药物治疗者的眼部进展，发现治疗后的患者眼部症状加重，且吸烟者发生甲状腺相关性眼病的风险更高。有研究称，Graves眼病患者经131I治疗后患者血清中促甲状腺素受体抗体释放增加，眼眶内炎症反应增加。

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临床上常在131I治疗后应用小剂量的糖皮质激素降低炎症免疫反应并密切随访眼部症状，发生甲减者及时补充甲状腺激素。硒是人体内必不可少的微量元素之一，在甲状腺中含量最高。

甲状腺相关性眼病的发生与体内低浓度硒白P和硒的过量消耗引起的炎症反应有关。硒是硫氧还蛋白还原酶、碘化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的辅助因子，硒蛋白具有强大的抗氧化作用，通过抑制上述酶来减少氧化物的产生。

消除活性氧毒素来抑制氧化应激，从而减轻甲状腺相关性眼病的症状和体征。硒的作用机制还可能与调节体液免疫、中和自由基、抑制促甲状腺激素受体（促甲状腺激素受体）分泌、抑制人白细胞抗原表达等有关。

3、吸烟

1987年Hagg和Asplund首次提出吸烟和甲状腺相关性眼病密切相关，吸烟可显著增加甲状腺相关性眼病的发病率和严重程度，并且在疾病治疗过程中，眼球灵活度及临床活动评分改善较非吸烟者对治疗的反应迟钝，吸烟以剂量依赖的方式延长该病病程。

同时，有研究表明：吸烟还会增加甲状腺相关性眼病的复发率。该原因可能是香烟中的某种物质非特异性的抑制了T细胞的激活，自然杀伤T细胞减少，干扰了细胞免疫和体液免疫。

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研究发现香烟烟雾提取物和尼古丁可通过激活成纤维细胞内巨噬细胞核因子-κＢ通路，上调引起成纤维细胞氧化应激损伤的活性氧、丙二醛以及8-羟脱氧鸟苷含量，其中尼古丁的作用明显，且具有时间累积效应，即吸烟会随着时间的累积对成纤维细胞的损伤作用持续存在。

4、自身抗原

在受累眼部组织和甲状腺之间存在一种能被自身免疫系统识别的共同抗原。研究中发现促甲状腺激素受体的mRNA及其功能蛋白在正常人和甲状腺相关性眼病患者中皆存在，且后者水平更高。目前普遍认为甲状腺和眼眶组织的共同抗原为促甲状腺激素受体。

通过体外培养眼眶脂肪细胞，发现有功能性的促甲状腺激素受体蛋白在分化中的前脂肪细胞和分化成熟的脂肪细胞中均存在，且后者的促甲状腺激素受体的mRNA水平是前者的数倍。在甲状腺相关性眼病的发生过程中，促甲状腺激素受体与多种细胞因子相互作用发生眼眶自身免疫反应。

前脂肪细胞分化为脂肪细胞，眶内脂肪及眼外肌炎性浸润，糖胺聚糖沉积，脂肪组织及成纤维细胞增殖而出现眼球突出等一系列眼部症状。甲状腺上皮细胞经rhTSH、IGF-1、GD-IgG刺激后可激活ERK通路，使其快速磷酸化，同时该信号通路可被单克隆抗体IGF-1R阻断。

同时用TSH和IGF-1刺激甲状腺相关性眼病患者的眼眶成纤维细胞，发现透明质酸分泌协同增加，TSH敏感性增加至少10倍，这使得一些研究者提出促甲状腺激素受体和IGR-1R都是甲状腺相关性眼病的抗原。随着科学技术的发展，还有一些其他抗原逐渐成为甲状腺相关性眼病的研究热点，如肌钙蛋白、葡萄膜自身抗原、眼肌膜抗原、原肌球调节蛋白及ID-蛋白等。

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5、细胞免疫和体液免疫

甲状腺相关性眼病患者的眼眶中存在大量淋巴细胞、浆细胞、粘多糖、中性粒细胞，以T淋巴细胞增多为主，提示甲状腺相关性眼病的发病机制可能与细胞免疫有关。T细胞在抗原的刺激下增殖分化为效应T细胞，如调节性T细胞（Treg细胞）、CD4+辅助T细胞（Th细胞）、CD8+细胞毒T细胞。

Th1、Th2、Th17表达CD4，有研究表明，Th1免疫反应在甲状腺相关性眼病活动期中占主导，Th2免疫反应在甲状腺相关性眼病静止期中占主导，Th17细胞参与自身免疫性反应，激活B细胞，分泌相关抗体攻击自身免疫组织。

Treg/Th17失衡参与了甲状腺相关性眼病的发展。B细胞主要介导体液免疫，一方面可以分化为浆细胞产生抗体，另一方面也可以作为抗原呈递细胞，使T淋巴细胞活化，分泌IL-6、TNF-α等多种细胞因子，从而调节细胞及组织的功能。同时，Th1细胞和Th2细胞分别介导细胞免疫和体液免疫，故细胞免疫和体液免疫共同参与甲状腺相关性眼病的进程。

6、眼眶成纤维细胞

眼眶成纤维细胞不仅可直接参与炎症反应，还可以参与脂肪组织增生和眼外肌肥厚的反应。前脂肪细胞是眼眶成纤维细胞的一个亚群，CD90表达为阴性的眼眶成纤维细胞可经过氧化物酶体增殖物激活剂-γ激动剂的作用分化为成熟的脂肪细胞。

眼眶成纤维细胞的功能可用胸腺肽-1（Thy-1）来描述，有研究显示，Thy-1阳性者占眶后结缔组织的2/3，剩余的1/3为Thy-1阴性者，其具有脂肪化的倾向。Thy-1阳性的成纤维细胞直接参与眼部炎症、修复及纤维化。

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Thy-1阴性者分化为成熟的脂肪细胞，促进促甲状腺激素受体的表达，使眼部脂肪增生和眼外肌肿胀。成纤维细胞能产生糖胺聚糖，具有较强的吸水性，可使组织间隙水肿，炎症反应加重，从而出现眼球突出、迎风流泪等症。

7、其他

美国一项流行病学研究显示，男性甲状腺相关性眼病患者的发病率为16/10万，女性患者为2.9/10万，发病年龄呈双峰模式，男性45-49岁和65-69岁多发，女性40-44岁和60-64岁多发，男性临床症状较女性严重。

相对于B型性格人群，A型性格与多种疾病相关，如甲状腺功能亢进症、糖尿病、青光眼、高血压、冠心病等。研究甲状腺相关性眼病与A型性格的关系发现，A型性格可能是甲状腺相关性眼病的危险因素，考虑可能原因是A型性格的人容易精神紧张，交感神经系统兴奋。

甲状腺功能不全和甲状腺相关性眼病的发生有关，尤其在甲状腺功能减退症患者、甲亢水平控制过快又未合用甲状腺片的患者。故甲状腺相关性眼病的发生、发展与性别、年龄、性格、甲状腺功能等均存在一定关联。

二、了解甲状腺相关性眼病的相关知识，临床表现可以自发性加重和缓解

1、临床表现

甲状腺相关性眼病具有一般自身免疫性疾病特征，其临床表现可以自发性加重和缓解。非浸润性突眼的眼部改变主要有：上眼睑挛缩；眼裂增宽（Dalrymple征）；上眼睑移动滞缓（vonGraefe征）；瞬目减少和凝视（Stellwag征）；惊恐眼神；向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）；两眼内聚减退或不能内聚（Mobius征）等。

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浸润性突眼患者自觉症状明显，常有眼干、眼胀、畏光、流泪、眼球突出、视物模糊、复视、眼部刺痛、异物感等；检查可发现视野缩小、斜视、眼球活动度减少甚至固定；眼球突出可为双眼突出，也可为单眼突出。

不同种族正常眼球突出度上限有差异，中国人一般小于18mm，白种人在20mm以内，非洲人的上限为22mm；严重的甲状腺相关性眼病患者眼球突出度可至30mm；患者两侧眼球突出度可不对称；患者由于眼球突出，上下眼睑无法闭合，结膜、角膜外露从而引起充血、水肿、角膜溃疡，重者可发生全眼球炎甚至失明。

患者可伴有甲亢或亚临床甲亢者多见，其次为甲状腺功能正常者，少数患者伴有甲减；眼外肌受累发生频率依次为下直肌、上直肌、内直肌、外直肌，年龄较大者容易发生高眼压的情况。

2、诊断及疗效评价

甲状腺相关性眼病目前没有明确的实验室检查或者影像学检查作为其诊断的金标准，临床上大多是根据病史、临床表现、实验室检查、影像学检查等协助诊断，同时临床上常使用一些量表来对甲状腺相关性眼病进行评价，但甲状腺相关性眼病临床表现多种多样，尚没有任何一个单一的测试可以用来评估甲状腺相关性眼病的严重度。

1969年，首次采用“NOSPECS”法对甲状腺相关性眼病进行分类。目前，临床大多采用美国甲状腺病学会提供的方法，将甲状腺相关性眼病分为0-6级的7个级别，简单记为NOSPECS分级，该方法主要用于评估甲状腺相关性眼病的严重程度和进展。

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1989年，以美国甲状腺学会甲状腺相关性眼病的分级方法为基础提出使用临床活动性评分（CAS评分）来区分活动期和非活动期甲状腺相关性眼病。欧洲甲状腺眼病组提出评判甲状腺相关性眼病活动性的CAS评分，具体标准为：自发性眼球后疼痛感。

眼球运动时伴有疼痛；眼睑充血；眼睑水肿；结膜充血；球结膜水肿；眼部水肿。以上每点各1分，共7分，评分越高活动性越高，当分值大于等于3分时，提示为活动性甲状腺相关性眼病；分值小于3分时，提示为非活动性甲状腺相关性眼病。

结语：甲状腺相关性眼病患者的治疗包括对症治疗（佩戴有色眼镜、夜间改变体位、使用人工泪液等）、调整甲状腺功能、脱水和利尿剂、补硒、糖皮质激素、靶向治疗等。其中，糖皮质激素、眼眶放疗、手术治疗是现代医学治疗甲状腺相关性眼病的三大法宝，随着医疗的发展，免疫抑制疗法在甲状腺相关性眼病中的应用越来越广泛。